“實(shí)驗(yàn)用猴現(xiàn)在一只都要十幾萬了！”相信類似的新聞大家最近都有不少了解。

從2020年以來，實(shí)驗(yàn)用的非人靈長類動(dòng)物（包括不同種類的猴子，以下簡稱為實(shí)驗(yàn)猴）的用量與價(jià)格就逐步攀升，從2015年不到一萬元一只，到如今要15-16萬元一只，可以說是供不應(yīng)求。

實(shí)驗(yàn)用的獼猴或食蟹猴在2015年還只要一萬人民幣左右 | 圖元：萬曉彤. 2018.

不少人可能就要問了：實(shí)驗(yàn)猴憑什么賣這么貴？科學(xué)家到底都用猴子來做什么？其實(shí)這背后可以討論的故事非常豐富，接下來我們就一一道來。

既陌生又熟悉的實(shí)驗(yàn)猴

對(duì)生命科學(xué)研究者來說，猴子可以說是既陌生又熟悉的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。陌生是因?yàn)榇蟛糠挚茖W(xué)實(shí)驗(yàn)并不會(huì)用到靈長類動(dòng)物，往往借助小鼠、大鼠、果蠅、斑馬魚等常見的模式生物就能實(shí)現(xiàn)。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年歐盟各國使用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，小鼠占了60%以上，而猴子等非人靈長類加上貓、狗，則只有0.3%。

常見的模式動(dòng)物，如果蠅、爪蟾、小鼠、線蟲、斑馬魚 | 圖源：Elena Bosak

覺得熟悉則是因?yàn)椋褂脤?shí)驗(yàn)猴研究的科學(xué)問題，往往都是和人類密切相關(guān)的重要科學(xué)問題。這些科學(xué)問題，往往有且只能用非人靈長類動(dòng)物才能解答。

這個(gè)我們就要先說一下不同模式生物研究不同問題的優(yōu)勢與劣勢了。

猴子能解答更多和人有關(guān)的復(fù)雜問題

大家最熟悉的小白鼠，是生命科學(xué)實(shí)驗(yàn)的常客，因?yàn)樗鼈兒腿祟愅瑢儆诓溉閯?dòng)物，絕大部分器官也和人類相似，同時(shí)體積小，易于進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作，因此可以比較便捷地模擬人類疾病、生化、生理的特點(diǎn)。

但這并不是完美的，因?yàn)樾∈蠛腿诉€是有很多不同：

比如小鼠的大腦極小，缺乏大腦溝回，無法探究很多復(fù)雜認(rèn)知相關(guān)的研究；

同時(shí)小鼠的生殖過程和人類也很不相同，生殖發(fā)育過程周期也更短（僅十余天），無法揭示人類生殖的很多復(fù)雜問題；

此外，免疫系統(tǒng)很多細(xì)節(jié)上的功能，比如細(xì)胞免疫的受體，或者是體液免疫的抗體，小鼠和人往往也相差甚遠(yuǎn)……

從左到右分別是人類、獼猴、小鼠的大腦結(jié)構(gòu)和大腦冠狀切片，可以看到小鼠大腦體積更小、復(fù)雜性更低，因此很難對(duì)一些高級(jí)認(rèn)知功能進(jìn)行研究 | 圖源：Gray D T, Barnes C A. 2019.

相比之下，非人靈長類（non-human primates，包括有猴、猿等靈長類動(dòng)物）和人類親緣關(guān)系更近，因此上面提到的幾類研究，往往就會(huì)用它們來進(jìn)行。但是它們也存在難題：猴子往往繁殖周期更長（3-4年，小鼠則是3個(gè)月），飼養(yǎng)需要的食物、空間更大，費(fèi)用也更高，這也是為什么大部分科學(xué)家（出于經(jīng)濟(jì)因素考慮）還是選擇小鼠來做實(shí)驗(yàn)。

猴子是目前和人最相似的實(shí)驗(yàn)研究生物

不過要說到和人親緣關(guān)系最接近的，其實(shí)不是猴子，而是黑猩猩。

在上個(gè)世紀(jì)，很多神經(jīng)、臨床研究都會(huì)用到黑猩猩，加上90年代艾滋病毒的發(fā)現(xiàn)與研究的熱潮（人類病毒學(xué)的研究總是和猴子猩猩們掛鉤，艾滋與猩猩，新冠與猴子），在1996年美國實(shí)驗(yàn)室中就飼養(yǎng)著1500只黑猩猩。

隨著動(dòng)物保護(hù)意識(shí)提高，再加上黑猩猩行為認(rèn)知上和人類高度相似，越來越多研究者和動(dòng)物福利保護(hù)組織開始反對(duì)使用黑猩猩進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)研究，黑猩猩的侵入性研究也就逐漸被淘汰了。

于是猴子成了與人類相關(guān)問題研究最好的模式生物。

科學(xué)讓人們意識(shí)到黑猩猩與人的相似，促成了黑猩猩的侵入性實(shí)驗(yàn)研究被禁止（觀察行為等非侵入性實(shí)驗(yàn)是可以進(jìn)行的）。

實(shí)驗(yàn)猴的養(yǎng)殖由來已久

因此，正是實(shí)驗(yàn)上的需求，促進(jìn)了實(shí)驗(yàn)猴的養(yǎng)殖。

雖然我們可能聽說過金絲猴、長尾猴等等不同品種的猴子，但是考慮很多猴子都是珍貴的保護(hù)動(dòng)物，現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)猴主要只有三種：獼猴、食蟹猴和狨猴。

從左到右依次是獼猴、食蟹猴和狨猴。前兩者體積相似，分布在亞非歐大陸，都屬于與人更接近的舊大陸猴；后者體積較小，是分布在美洲大陸的新大陸猴，但相比之下與人的親緣關(guān)系更遠(yuǎn)

最早在上個(gè)世紀(jì)五十年代，美國開始從國外大量進(jìn)口獼猴、食蟹猴開展實(shí)驗(yàn)（隨著獼猴數(shù)量減少，保護(hù)級(jí)別處于無危的食蟹猴成為了主要實(shí)驗(yàn)猴），并逐漸開始成立養(yǎng)殖中心，幾十年的養(yǎng)殖和投入也使得美國成為當(dāng)今實(shí)驗(yàn)猴實(shí)驗(yàn)最成熟的國家之一。

但在實(shí)驗(yàn)猴研究上，中國已經(jīng)不落下風(fēng)，甚至處于更為領(lǐng)先的地位。

早在1959年，剛剛建立的昆明動(dòng)物研究所就建立了靈長類馴養(yǎng)繁殖中心用于科研實(shí)驗(yàn)研究。如今，云南、廣西、廣東、江蘇都建有實(shí)驗(yàn)猴的研究中心，再加上大大小小的私人猴場，中國實(shí)驗(yàn)猴的數(shù)量已經(jīng)達(dá)到了數(shù)十萬，并且持續(xù)十幾年都是美國進(jìn)口實(shí)驗(yàn)猴的最大來源（占美國每年進(jìn)口猴的2/3）。

不過近兩年因?yàn)橐咔樵颍覈鴷和Ａ藢?shí)驗(yàn)猴的進(jìn)出口業(yè)務(wù)，避免因?yàn)閯?dòng)物傳播引發(fā)的新冠疫情。

《Nature》雜志2016年的報(bào)道：猴子王國——中國正將自己定位為靈長類研究的領(lǐng)導(dǎo)者 | 圖源：Cyranoski D. 2016.

實(shí)驗(yàn)猴研究早已是碩果累累

那用實(shí)驗(yàn)猴做實(shí)驗(yàn)，我們做出來了什么嗎？

我們回想一下剛剛說的那幾個(gè)小鼠難以研究的問題，比如神經(jīng)認(rèn)知相關(guān)，人類的很多神經(jīng)疾病是小鼠難以復(fù)現(xiàn)的：自閉癥、精神分裂癥、阿爾茨海默癥（老年癡呆）、帕金森病、抑郁癥等等，如果我們針對(duì)實(shí)驗(yàn)猴進(jìn)行誘導(dǎo)或者基因編輯，就能構(gòu)建這類疾病的動(dòng)物模型，來研究這些復(fù)雜的人類精神疾病。

中國科學(xué)家構(gòu)建的人類自閉癥轉(zhuǎn)基因獼猴模型 | 圖源：胡新天, 等. 2016.

除此之外，還有生殖發(fā)育的研究，因?yàn)槭芟抻谌祟惖摹?4天倫理準(zhǔn)則”——體外胚胎培養(yǎng)不能超過14天——很多早期發(fā)育的問題也就難以研究。因此研究者開發(fā)了人類和食蟹猴的胚胎嵌合體，來探究人類早期的器官發(fā)育問題。

中國科學(xué)家參與的人-猴嵌合體研究概覽 | 圖源：Tan T, et al. Cell.

當(dāng)然，目前實(shí)驗(yàn)猴應(yīng)用最多的地方是新冠疫情。

因?yàn)?strong>新型藥物、疫苗的開發(fā)，在正式進(jìn)行臨床試驗(yàn)前需要進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來確保毒性、藥效問題，與人類免疫系統(tǒng)更相似的實(shí)驗(yàn)猴就成為了最佳的實(shí)驗(yàn)對(duì)象。這也是目前實(shí)驗(yàn)猴價(jià)格不斷升高的原因之一。

而且像新冠病毒、艾滋病毒，小鼠感染率可能并不高，往往需要額外進(jìn)行基因編輯操作，才能構(gòu)建適用于這些疾病的動(dòng)物模型，相比之下可以直接使用的實(shí)驗(yàn)猴優(yōu)勢就體現(xiàn)出來了。

除了基因編輯的小鼠、非人靈長類動(dòng)物，倉鼠、雪貂也是可以感染新冠的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 | 圖源：Bi Z, et al. 2021.

研究者更應(yīng)當(dāng)關(guān)心：真的要用猴子嗎？

雖然中國是實(shí)驗(yàn)猴的養(yǎng)殖大戶，但是在野生環(huán)境下，獼猴屬于二級(jí)保護(hù)動(dòng)物，目前實(shí)驗(yàn)猴有且只能來自人工養(yǎng)殖；食蟹猴在中國則沒有分布，往往依賴東南亞進(jìn)口——換句話說，實(shí)驗(yàn)猴在中國也屬于稀缺的資源。

相比之下，現(xiàn)今已經(jīng)擁有越來越多的可以替代實(shí)驗(yàn)猴的方法：比如剛剛提到的基因編輯小鼠，在一定程度上就可以解決小鼠神經(jīng)、生殖、免疫和人類的差異問題；通過人類細(xì)胞培養(yǎng)出來的類腦組織，也極大地推動(dòng)了神經(jīng)科學(xué)的研究進(jìn)展……

當(dāng)科研工作者真正考慮使用實(shí)驗(yàn)猴時(shí)，他們都要先問自己幾個(gè)問題：這個(gè)實(shí)驗(yàn)是否有必要用實(shí)驗(yàn)猴？能不能減少使用的數(shù)量？能不能用細(xì)胞實(shí)驗(yàn)或者其他非動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)來進(jìn)行替代？實(shí)驗(yàn)上應(yīng)該怎么善待動(dòng)物，改進(jìn)動(dòng)物福利？

為提高動(dòng)物福利，實(shí)驗(yàn)猴的飼養(yǎng)環(huán)境往往還要考慮玩耍的設(shè)施、寬闊的空間以及足夠的社群交流

實(shí)驗(yàn)猴固然是現(xiàn)有科學(xué)醫(yī)學(xué)研究的重要資源，因?yàn)榕R床研究增多，一時(shí)的價(jià)格提升也是難以避免。

但是最根本的問題，仍然是如何將實(shí)驗(yàn)猴最合適、最有效地利用來開展實(shí)驗(yàn)研究，以及如何最大程度重視動(dòng)物倫理的問題，提高對(duì)這些實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的認(rèn)識(shí)與尊敬。

參考資料

• 萬曉彤. 1995-2015 年我國實(shí)驗(yàn)用靈長類動(dòng)物繁育業(yè)綜合評(píng)價(jià)[D]. 東北林業(yè)大學(xué), 2018.

• Alison Abbott. Animal-research data show effects of EU’s tough regulations. 2020.

• Gray D T, Barnes C A. Experiments in macaque monkeys provide critical insights into age-associated changes in cognitive and sensory function[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2019, 116(52): 26247-26254.

• 晉楠. 黑猩猩：退而不休——美國研究用非人靈長類動(dòng)物結(jié)局堪憂. 中國科學(xué)報(bào). 2017.

• Cyranoski D. Monkey kingdom[J]. Nature, 2016, 532(7599): 300-302.

• 胡新天, 仇子龍, 顧勇, 等. 非人靈長類模型[J]. 中國科學(xué)院院刊, 2016, 31(7): 773-782.

• Tan T, Wu J, Si C, et al. Chimeric contribution of human extended pluripotent stem cells to monkey embryos ex vivo[J]. Cell, 2021, 184(8): 2020-2032. e14.

• Bi Z, Hong W, Yang J, et al. Animal models for SARS‐CoV‐2 infection and pathology[J]. MedComm, 2021, 2(4): 548-568.

• 譚韜, 季維智. 靈長類生物醫(yī)學(xué)前沿探索中的倫理思考[J]. 科學(xué)與社會(huì), 2021, 11(4): 1-11.