射血分數保留的心衰：MRA治療——從螺內酯到非奈利酮（25年專家共識）

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在門診管理HFpEF患者時，我們常常會考慮使用鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）。從經典的螺內酯到新一代的非奈利酮，MRA在HFpEF治療中的地位經歷了怎樣的變遷？2024年公布的FINEARTS-HF研究為我們提供了新的證據。本文將梳理MRA的作用機制、臨床證據和應用要點，幫助各位同道在臨床實踐中更好地使用這類藥物。

圖1 MRA在HFpEF中的作用機制

MRA的作用機制

鹽皮質激素受體拮抗劑通過阻斷醛固酮與鹽皮質激素受體的結合，發揮多方面的心腎保護作用。醛固酮水平升高是HFpEF患者預后不良的重要因素，它通過激活鹽皮質激素受體，導致心肌纖維化、血管內皮功能障礙、炎癥反應激活和鈉水潴留。MRA通過阻斷這一通路，可以減輕心肌纖維化、改善心臟重構、降低心臟前后負荷。

傳統MRA螺內酯和依普利酮屬于甾體類化合物，對鹽皮質激素受體有一定的選擇性，但仍可能對雄激素和孕激素受體產生作用，導致男性乳房發育等不良反應。非奈利酮是新一代非甾體類MRA，對鹽皮質激素受體具有更高的選擇性，同時對血鉀的影響相對較小，為HFpEF患者提供了新的治療選擇。

筆者提示： 從機制上看，MRA對HFpEF患者應該是有益的，因為醛固酮水平升高在HFpEF中很常見。但早期的TOPCAT研究總體結果并不理想，直到FINEARTS-HF研究發表，我們才獲得了高質量的陽性證據。

圖2 FINEARTS-HF研究主要結果

FINEARTS-HF研究解讀

FINEARTS-HF研究是評估非奈利酮在HFpEF中療效的里程碑式研究，在全球范圍（包括中國）入選了6001例LVEF≥40%的心力衰竭患者，隨機接受非奈利酮或安慰劑治療。研究的主要終點是總的心力衰竭惡化事件（包括首次和再發的非計劃心衰住院或心衰急診就診）和心血管死亡的復合終點。

經過中位32個月的隨訪，研究結果令人振奮：非奈利酮治療組主要終點發生風險較安慰劑組下降16%（HR=0.84，95%CI：0.74~0.95，P=0.007）。其中總的心力衰竭惡化事件風險降低18%（HR=0.82，95%CI：0.71~0.94，P=0.006），這一結果具有明確的臨床意義。然而，心血管死亡風險的下降差異無統計學意義（HR=0.93，95%CI：0.78~1.11），提示非奈利酮的主要獲益體現在減少心衰住院方面。

在安全性方面，非奈利酮組高血鉀發生風險相對增加，低血鉀風險降低。這符合MRA類藥物的藥理特性，也提醒我們在臨床使用中需要密切監測血鉀水平。總體而言，FINEARTS-HF研究為HFpEF患者使用非奈利酮提供了高質量的循證醫學證據。

TOPCAT研究與螺內酯

在討論MRA在HFpEF中的應用時，我們不能忽視經典的TOPCAT研究。這項研究納入了3445例LVEF≥45%的心力衰竭患者，結果顯示與安慰劑相比，螺內酯沒有顯著降低主要復合終點事件發生率（HR=0.89，95%CI：0.77~1.04，P=0.14）。高鉀血癥和肌酐水平升高的不良反應在治療組中更為常見。

然而，事后分析發現了一些有趣的線索。在美洲人群中，螺內酯治療組主要終點事件風險顯著下降（HR=0.82，P=0.026），而在俄羅斯-格魯吉亞人群中無效。后者的治療組樣本中螺內酯代謝物水平不可檢測，提示可能存在藥物依從性或代謝問題。次要終點分析發現，螺內酯相比安慰劑顯著降低了心力衰竭住院風險達17%，且LVEF相對偏低（<60%）的患者獲益更大。

指南推薦與臨床應用

基于FINEARTS-HF研究的結果，2024年中國心力衰竭指南對MRA在HFpEF中的應用給出了明確推薦：推薦使用非奈利酮以降低總的心力衰竭惡化事件或心血管死亡的復合終點風險（I類推薦，A級證據）。對于LVEF相對偏低（<60%）的HFpEF患者，若非奈利酮不可及，可考慮使用螺內酯以降低癥狀性HFpEF患者心力衰竭住院風險。

圖3 MRA臨床應用要點

在臨床實踐中，MRA的啟動需要謹慎。非奈利酮的推薦劑量為10-20mg每日一次，螺內酯為20-40mg每日一次。在啟動治療后4周應復查血鉀和腎功能，根據結果調整劑量。需要特別注意的是，eGFR<30ml/min/1.73m2的患者禁用MRA，血鉀>5.0mmol/L的患者應慎用。

筆者提示： 在臨床實踐中，對于經濟條件允許的患者，優先推薦使用非奈利酮，因為其證據更充分且選擇性更高。對于經濟困難或非奈利酮不可及的患者，螺內酯仍是一個有效的替代選擇，特別適用于LVEF<60%的HFpEF患者。

總結

MRA在HFpEF治療中的地位隨著FINEARTS-HF研究的發表而得到鞏固。非奈利酮成為首個在HFpEF中獲得I類推薦、A級證據的MRA類藥物，其主要獲益體現在減少心力衰竭惡化事件方面。對于非奈利酮不可及或經濟條件有限的患者，螺內酯仍是一個可行的替代選擇，特別適用于LVEF<60%的患者。

作者：張臻

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