上海
有一種罕見病，它的誘因像一顆隱藏在細胞深處的定時炸彈，在童年時期悄然引爆。它會剝奪孩童的運動能力，讓他們無法獨立行走，同時語言甚至是自主呼吸的能力也會受損，最終導致患兒走向生命終點。這便是利氏綜合征（Leigh syndrome）的可怕之處，這種嚴重的線粒體疾病目前仍缺乏有效的治療手段。
線粒體是存在于細胞中的微小細胞器，也是細胞的“發(fā)電廠”。而利氏綜合征患者的線粒體中關鍵基因發(fā)生突變，例如參與呼吸鏈的MT-ATP6基因突變會導致能量代謝中斷，細胞能量衰竭。由于大腦和肌肉是對能量需求極高，因此也會成為出現(xiàn)癥狀的主要器官。
近期，《細胞》雜志的一項研究為這類疾病帶來新的治療曙光。這項研究并非設計全新的藥物，而是通過高通量篩選技術，發(fā)現(xiàn)用于治療勃起功能障礙的藥物——西地那非可以幫助改善利氏綜合征的癥狀，甚至延長患病動物的壽命。同時，在少量接受了西地那非治療的人類患者中，該藥物也能減輕疾病癥狀，恢復患者的運動、語言能力。
實驗中，研究人員首先從利氏綜合征患者身上采集了皮膚細胞，然后將它們“逆轉”回誘導多能干細胞狀態(tài)，讓其能分化成任何細胞類型。然后，他們誘導這些干細胞分化成了受疾病影響較大的神經前體細胞，并培養(yǎng)出了大腦類器官。
他們發(fā)現(xiàn)，這些患者來源培養(yǎng)出的神經細胞存在嚴重的能量代謝缺陷，線粒體膜電位異常。另外，細胞內的鈣離子平衡也被打破，神經元的生長受到嚴重阻礙，這些癥狀與利氏綜合征中觀察到的非常相似。
有了這個精準的疾病模型，研究團隊利用一個包含超5600種已獲批或已進入臨床研究的“老藥”文庫，逐一測試這些藥物能否修復利氏綜合征神經細胞的缺陷。結果顯示，一類被稱為5型磷酸二酯酶抑制劑的化合物能特別有效地恢復細胞膜的正常電荷，其中西地那非的改善效果尤為突出。除了勃起功能障礙，西地那非還已經被獲批用于治療兒童肺動脈高壓，累積了大量良好的安全數(shù)據(jù)。
▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
因此，研究者決定進一步對它進行深入研究。他們發(fā)現(xiàn)當將西地那非加入到疾病細胞模型中時，可以激活某些與神經發(fā)育相關的基因，并減輕疾病相關的一些分子變化。在大腦類器官中，西地那非能夠糾正神經比例失衡，恢復細胞的線粒體膜電位，促進神經元生長。
在利氏綜合征的小鼠和豬模型中，西地那非治療顯著延長了它們的壽命，并改善了疾病癥狀。未接受治療的疾病小鼠的中位生存期約為 50~55天，而接受西地那非治療的小鼠，其中位生存期被延長至約 110~120天；疾病模型豬的生存期同樣得到延長，并且生存狀況得到顯著改善，例如能自行在普通環(huán)境中喝奶，維持基礎活動能力。
圖片來源：123RF
此次研究中，作者還展示了數(shù)名利氏綜合征患者的數(shù)據(jù)，他們已經在此前就接受了西地那非的治療。其中一名男孩服用西地那非已經超7年，雖然他仍然無法獨立行走，但根據(jù)標準臨床評估，他的癥狀在服藥后已經有所改善。另外，還有4名患者的運動能力得到改善，2名患者的認知能力，例如語言感知能力有所提高。
當然，研究團隊也指出了研究的局限性。這只是一項小規(guī)模的、非隨機的觀察性研究。要真正將西地那非確立為利氏綜合征的標準療法，還需要進行更大規(guī)模、更嚴格的雙盲隨機對照臨床試驗。但這一結果為這類特殊疾病患者點燃了新的希望，或許未來借助這種“老藥”，能真正幫助他們走出困境，重新恢復健康生活。
參考資料：
[1] Pluripotent stem-cell-based screening uncovers sildenafil as a mitochondrial disease therapy. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.02.008
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