上海
近日，山東大學齊魯醫學院/山東大學研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“PRMT5/Sohlh2/Sirt1 Signaling Pathway in Vascular Endothelial Cells Modulates Lung Metastasis of Triple-Negative Breast Cancer”，本研究表明，血管內皮細胞（VEC）中 Sohlh2 表達水平低與臨床三陰性乳腺癌（TNBC）患者的不良預后和轉移有關。機制研究表明，Sohlh2 通過促進 VEC 中 Sirt1 的轉錄來抑制 NF-κB 信號通路的激活。PRMT5 介導的 Sohlh2 精氨酸甲基化促進 CUL4B 介導的 Sohlh2 泛素化和降解，從而抑制 VEC 中 Sohlh2 的作用。綜上所述，這些發現表明 VEC 中的 PRMT5/Sohlh2/Sirt1 信號通路在調節 TNBC 肺轉移中起著關鍵作用，提示 PRMT5/Sohlh2/Sirt1 信號通路可能是治療 TNBC 轉移的潛在靶點。
三陰性乳腺癌肺轉移：機制待明與阻斷之急
01
三陰性乳腺癌（TNBC）是指一種特定類型的乳腺癌，其雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體 2（HER2）均無表達，占所有乳腺癌病例的 15%至 20%。與乳腺癌的其他亞型不同，TNBC 具有高度侵襲性，組織學分級高，且容易早期復發和轉移。由于缺乏精確的治療靶點，化療和輔助治療效果不佳，導致 TNBC 預后不良。與其他類型的乳腺癌相比，TNBC 更易發生肺轉移。因此，闡明 TNBC 肺轉移的分子機制并阻斷其肺轉移是亟待解決的臨床問題。
在VEC中過表達Sohlh2抑制TNBC轉移
02
為了探究 Sohlh2 在血管內皮細胞中的功能，研究人員建立了一種小鼠模型，該模型能夠使 Sohlh2 在血管內皮細胞中條件性過表達。通過基因分型、免疫熒光染色、蛋白質印跡分析和定量 PCR 分析證實了 Sohlh2 在血管內皮細胞中的特異性表達。對照小鼠為 Sohlh2fl/flTie2CreERT? 的同窩小鼠。總之，這些結果表明成功構建了血管內皮細胞特異性 Sohlh2 敲入小鼠模型。
為了進一步評估血管內皮細胞中 Sohlh2 對體內肺血管內皮通透性的影響，研究人員在注射 EO771 細胞 24 小時后，向尾靜脈注射了 FITC-葡聚糖。30 分鐘后，固定肺組織以備后續切片染色。分析了 FITC 的熒光強度，并對肺血管中的 VCAM1 進行了免疫熒光染色。與對照組相比，Sohlh2 CKI 組中 FITC 和 VCAM1 的熒光強度減弱。為了進一步剖析血管內皮細胞中 Sohlh2 對體內三陰性乳腺癌（TNBC）肺轉移的影響，通過向 Sohlh2 CKI 小鼠注射 EO771-熒光素酶細胞建立了 TNBC 肺轉移模型。活體成像和 HE 染色顯示，與對照組小鼠相比，Sohlh2 CKI 小鼠中血管內皮細胞 Sohlh2 過表達抑制了 TNBC 肺轉移。酶聯免疫吸附測定（ELISA）結果顯示，Sohlh2 降低了血清中炎癥細胞因子 TNFα 和 IL-6 的水平。上述結果有力地表明，血管內皮細胞中 Sohlh2 過表達抑制了 TNBC 肺轉移。
血管內皮細胞中 Sohlh2 的過表達可抑制三陰性乳腺癌的轉移
結論
03
總之，研究人員提出了一種 Sohlh2 調節血管內皮細胞（VEC）與三陰性乳腺癌（TNBC）細胞相互作用的潛在機制。PRMT5 介導的 Sohlh2 精氨酸去甲基化使 Sohlh2 蛋白不穩定，從而削弱了 Sohlh2 對 TNBC 細胞黏附、跨內皮遷移以及 TNBC 細胞誘導的 VEC 功能障礙的抑制作用。本研究結果闡明了 PRMT5/Sohlh2/Sirt1 信號通路在 VEC 中對 TNBC 肺轉移的調節作用，提示其可能與 TNBC 肺轉移治療中與血管內皮相關的臨床情況有關。
參考資料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.74884
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