惡性腫瘤仍是懸在人類健康頭頂的“達摩克利斯之劍”. 科學家們不斷探索新的攻克方法, 但其至今仍是全球第二大死因, 患者的五年相對生存率仍僅有69% [1] , 攻克癌癥的征途依然充滿挑戰. 我們必須鍛造出更精銳的新藥作為利劍, 從而進一步提高患者的生存率.

近年來, 一種名為蛋白水解靶向嵌合體(proteolysis targeting chimera, PROTAC)的新技術, 正為攻克癌癥帶來希望. 本文研發一種靶向促癌“幫兇”賴氨酸特異性去甲基化酶1(lysine-specific demethylase 1, LSD1)的PROTAC分子——LD-110 [ 2 , 3 ] , 能夠有效地清除腫瘤細胞內的LSD1, 引導腫瘤細胞凋亡, 從而抑制腫瘤生長.

要理解LD-110的威力, 我們首先需要認識一下它的靶點LSD1. LSD1是一種調控基因表達的表觀遺傳開關, 通過去除組蛋白的甲基化修飾, 決定重要基因的轉錄開啟或關閉 [4] . 正常情況下, LSD1是細胞生命活動的調度員, 而在多種惡性腫瘤(如乳腺癌、肺癌、白血病等)中, 它的表達增高, 導致錯誤地關閉抑癌基因、激活促癌基因, 從而促進腫瘤細胞的生長和增殖 [5] . 更棘手的是, LSD1除了通過去甲基化酶活性促進腫瘤進展, 它還能通過非酶活性(與其他蛋白結合從而調節其活性或降解)的方式加速腫瘤生長和轉移 [6] . 傳統的LSD1抑制劑雖然能抑制其酶活性, 卻無法阻止其非酶功能, 且高劑量使用時易引發嚴重的副作用 [7] . 臨床試驗中, 多款LSD1抑制劑因毒性和耐藥性問題折戟 [7] , 迫使科學家尋找新思路——與其抑制LSD1活性, 不如直接清除它.

PROTAC技術的出現為靶向LSD1提供了全新的策略. 它一端連接促癌蛋白LSD1, 另一端連接E3泛素連接酶Cereblon(CRBN). 當PROTAC通過柔性鏈條將兩者拉近時, E3連接酶就會給LSD1貼上泛素鏈標簽, 隨后被細胞內的蛋白酶體識別和降解 [3] . 與傳統抑制劑相比, PROTAC降解劑的優勢顯而易見: (1) 高效低毒: 只需催化劑劑量的PROTAC就能循環降解靶蛋白, 一個分子的LD-110可以反復標記并降解多個LSD1蛋白, 大幅降低給藥劑量, 減少副作用; (2) 徹底清除, 同時消除LSD1的酶活性和非酶功能, 避免耐藥; (3) 作用持久: LSD1蛋白降解后需重新合成, 藥效持續時間更長; (4) 低毒安全: 由于劑量低、靶向性強, 藥物的整體毒性更小, 更安全有效 [ 8 , 9 ] .

基于這些優勢, 我們設計了一系列靶向LSD1的PROTAC分子, 它由三部分組成——靶向LSD1的配體LI-1、靶向CRBN的配體沙利度胺, 以及連接兩者的柔性鏈條 [3] . 通過調整鏈條長度, 我們篩選出最優分子LD-110, 它在乳腺癌和肺癌細胞中展現出良好的降解LSD1的能力 [2] . 在體外實驗中, LD-110可在納摩爾濃度下高效降解LSD1, 同時上調H3K4Me1/Me2(組蛋白H3的第4位賴氨酸單和雙甲基化)水平. 在MDA-MB-231和MDA-MB-453乳腺癌細胞中, 其半數最大降解濃度(DC50)分別為9.54和 7.08?nmol L–1. 更令人驚喜的是, LD-110的腫瘤殺傷能力比其小分子抑制劑LI-1強10倍以上, 且在H520和A549肺癌細胞中, 優于已進入臨床試驗的LSD1抑制劑ORY-1001和GSK2879552. 在包括肺癌、乳腺癌、食管癌、前列腺癌、結直腸癌、肝癌和胰腺癌在內的多種癌細胞系中, 其半數最大抑制濃度(IC50)為0.75~ 2506.33?nmol L–1. 同時, 在乳腺癌和肺癌小鼠模型中, LD-110同樣表現出色. 它不僅具有良好的藥代動力學特征, 還能顯著抑制腫瘤生長, 且未觀察到明顯毒性 [2] . 這意味著LD-110有望在臨床中通過更低劑量實現更好療效, 避免傳統抑制劑的高劑量而導致的毒性.

那么, LD-110是如何通過降解LSD1殺死腫瘤細胞的呢? 我們的研究發現: 它是通過雙重機制激活了內質網應激誘導的細胞凋亡信號通路: 在轉錄層面, LD-110通過降解LSD1引起H3K4Me1/Me2的累積, 可促進激活轉錄因子4(activating transcription factor 4, ATF4 )的表達上調; 在翻譯層面, LD-110可上調活性氧(reactive oxygen species, ROS)的水平并誘導DNA損傷, 從而促進一般性調控阻遏蛋白激酶2(general control nonderepressible 2, GCN2)和真核翻譯起始因子2α(eukaryotic translation initiation factor 2 subunit alpha, eIF2α)的磷酸化, 而eIF2α的持續激活則會進一步促進ATF4的翻譯. ATF4激活下游的C/EBP同源蛋白(CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein, CHOP)基因, 并通過上調促凋亡蛋白NOXA(phorbol-12-myristate-13-acetate-induced protein 1, 又稱為PMAIP1)和下調抗凋亡蛋白髓細胞白血病因子1(myeloid cell leukemia 1, MCL1), 最終觸發腫瘤細胞凋亡( 圖1 ) [2] .

圖 1 LD-110通過靶向LSD1抑制腫瘤細胞生長的機制圖[2]

然而, PROTAC技術并非完美無缺. 基于CRBN的PROTAC降解劑可能導致其他蛋白的降解引起脫靶效應 [10] . LD-110也不例外,它在降解LSD1的同時, 會導致G1到S期轉換蛋白1(G1 to S phase transition 1, GSPT1)的降解. 研究發現, GSPT1是LSD1的競爭性底物, 通過搶奪LD-110, 削弱其對LSD1的靶向作用. 當用siRNA敲降GSPT1后, LD-110降解LSD1的效率顯著提升, 且其對細胞生長的抑制作用也顯著增強 [2] . 這一發現為聯合治療提供了新思路: 將LD-110與GSPT1降解劑聯用, 或許能夠通過雙靶點降解發揮協同作用, 同時, 聯合使用可降低單一藥物的劑量從而降低毒性.

LD-110作為一種新型PROTAC分子, 能夠高效降解LSD1并發揮腫瘤抑制作用. 更重要的是, 在小鼠體內模型中, 該化合物表現出良好的安全性, 未見明顯毒副作用, 這使其成為攻克LSD1依賴性腫瘤的一種極具前景的治療方案, LD-110的出現為靶向LSD1帶來了新的候選藥物與治療思路. 然而, LD-110的脫靶效應在一定程度上限制了其藥效的充分發揮. 因此, 以LD-110的結構為基礎, 設計并開發具有更高特異性的LSD1降解劑是提升治療效果的關鍵. 總之, LD-110的發現為后續研發更強效的靶向LSD1的抗腫瘤藥物奠定了堅實的基礎.

參考文獻

[1] Siegel R L, Kratzer T B, Giaquinto A N, et al. Cancer statistics, 2025 . CA Cancer J Clin , 2025 , 75: 10 -45

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[3] Zhuo J, Zhai D, Liu L, et al. Discovery of LD-110 as an effective LSD1 PROTAC degrader for the treatment of esophagus squamous cancer . J Med Chem , 2025 , 68: 21860 -21877

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[10] Brodermann M H, Henderson E K, Sellar R S. The emerging role of targeted protein degradation to treat and study cancer . J Pathol , 2024 , 263: 403 -417

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