Nature Commun | 上海交通大學吳紫云團隊揭示p38 MAPK是生命“鉀”平衡的總指揮

鉀是維持生命活動不可或缺的關鍵離子，人體主要通過膳食攝取。然而，全球范圍內鉀攝入不足現象普遍存在，由此引發的低鉀血癥（血鉀<3.5 mmol/L）可危及生命。盡管膳食鉀對壽命的調節作用已在模式生物中得到證實，但生物體如何在組織乃至整體水平上協調鉀穩態以應對膳食鉀缺乏，其背后的調控機制仍迷霧重重。過去觀點多聚焦于腎臟排泄或細胞膜上的離子通道與泵，但這些過程是否存在跨組織協同，一直缺乏清晰認識。

近日，上海交通大學吳紫云副教授團隊在《自然-通訊》（Nature Communications）發表了一項題為《p38 MAPK orchestrates cross-tissue potassium homeostasis for survival》的研究成果。該研究團隊通過秀麗隱桿線蟲模型，揭示了p38 MAPK信號通路在協調跨組織鉀穩態中的核心作用，為理解生物體如何應對低鉀脅迫提供了全新視角。

研究發現，當線蟲處于低鉀環境時，p38 MAPK信號通路被特異性激活，其下游轉錄因子ATF-7迅速響應。通過對超過六百萬個突變體的篩選，研究人員證實這一p38-ATF-7軸是線蟲在低鉀條件下存活的關鍵。無論是p38通路的核心激酶SEK-1缺失，還是ATF-7功能異常，均導致線蟲對低鉀極度敏感，在數小時內便出現肌肉痙攣、腸道破裂等嚴重表型并迅速死亡，而補充鉀離子則能有效挽救這一缺陷，且挽救存在嚴格的時間窗口。

為探究下游效應機制，研究人員進行了轉錄組分析。結果顯示，低鉀脅迫特異性誘導了近千個基因表達上調，其中大量基因富集于表皮和外分泌系統，并與天然免疫和鉀離子轉運相關。通過篩選，一個編碼P型ATP酶鉀離子泵的基因——catp-3脫穎而出。該基因的表達完全依賴于p38-ATF-7通路，其缺失突變體在低鉀條件下的表型與p38通路突變體如出一轍，表現出極高的鉀特異性敏感性。在哺乳動物HEK293T細胞中過表達CATP-3，能顯著增強鈉鉀泵活性，進一步證實其作為鉀離子泵的功能。

令人驚訝的是，CATP-3的作用具有嚴格的組織特異性。通過構建多種組織特異性轉基因線蟲，研究人員發現，只有當CATP-3在線蟲的表皮（hypodermis）中表達時，才能挽救低鉀存活缺陷。表達于肌肉或神經元則無效。表皮作為包被動物的單層上皮，通過上調CATP-3泵，能有效增強從外部環境中攝取鉀離子的能力，從而維持整體鉀穩態，防止肌肉和神經元因鉀失衡而功能崩潰。

進一步研究表明，p38-ATF-7通路對catp-3的調控具有發育階段依賴性。在幼蟲早期就開始的信號激活對于成年后抵抗低鉀脅迫至關重要。若僅在成蟲期進行干預，則保護效果甚微。此外，隨著年齡增長，p38信號活性自然衰退，catp-3的表達也隨之下降，這或許部分解釋了老年個體對鉀失衡易感性增加的原因。

令人驚奇的是，這一調控機制并非線蟲獨有。研究人員發現，p38信號在協調鉀離子泵表達方面發揮作用的策略在進化上高度保守。在小鼠C2C12成肌細胞分化模型中，p38信號同樣是維持低鉀環境下肌管形成所必需，并特異性調控鈉鉀泵亞基Atp1a2的表達。在酵母中，p38同源蛋白Hog1也能調控P型ATP酶ENA家族的表達，影響細胞大小對環境滲透壓的適應。這表明，從單細胞真菌到哺乳動物，p38介導的鉀泵調控是一種古老而普適的生存策略。

該研究還揭示了一個精巧的跨組織對話機制：AS I類感覺神經元是感知低鉀信號的關鍵節點。在這些神經元中恢復p38功能，足以顯著改善全身低鉀存活率，并上調遠端表皮中的catp-3表達。這意味生物體并非通過每個細胞各自為戰應對低鉀，而是由神經元作為“哨兵”感知環境變化，再通過信號輸出指令，驅動遠端表皮執行“泵鉀”功能，從而建立起一個系統性的防御網絡。這一發現將鉀離子穩態從細胞層面拓展到了組織間通訊的高度。

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