PNAS | 武漢大學李姝團隊發現調控TNF炎癥反應的關鍵“剎車”與“油門”

腫瘤壞死因子（TNF）是人體內一種功能強大的細胞信號蛋白，在炎癥反應和自身免疫疾病中扮演著核心角色。當TNF與細胞表面的TNF受體1（TNFR1）結合后，會啟動一系列信號級聯反應，導致炎癥基因的激活。然而，過度的TNF信號會引發嚴重的組織損傷，如急性肝損傷和銀屑病（ psoriasis）。盡管TNF抑制劑已在臨床上用于治療這類疾病，但TNFR1本身是如何被精密調控的，此前科學界所知甚少。

2026年4月10日，武漢大學李姝教授團隊在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發表題為《MARCH2與USP22對TNF受體1介導的信號傳導及炎癥損傷的相互調節》的研究論文。該研究通過質譜分析、基因敲除小鼠模型和多種分子生物學手段，首次揭示了兩個關鍵蛋白質——MARCH2和USP22——如何像“剎車”和“油門”一樣，反向調節TNFR1的穩定性，從而精確控制炎癥反應的強度。

研究團隊首先發現，去泛素化酶USP22是TNF信號通路的“油門”。在正常情況下，USP22與TNFR1的結合很弱；但當TNF刺激到來時，兩者結合迅速增強。USP22能精準地切除TNFR1上第340位賴氨酸（K340）處的K27型泛素鏈，這種泛素化修飾原本是引導TNFR1進入蛋白酶體降解的“標簽”。通過移除這個“標簽”，USP22穩定了TNFR1蛋白，使其在細胞膜上積累，從而放大了TNF誘導的NF-κB信號通路和下游炎癥基因的表達。相反，在USP22缺失的細胞或小鼠巨噬細胞中，TNF引發的炎癥反應顯著減弱。

與之形成鮮明對比的是，E3泛素連接酶MARCH2則扮演了“剎車”的角色。研究人員發現，MARCH2在靜息狀態下就與TNFR1組成性結合，并恰恰在同一個K340位點催化加上K27型泛素鏈，從而標記TNFR1使其被蛋白酶體降解。這就像是給TNFR1持續施加一個“剎車”，防止其在沒有炎癥刺激時過度累積。當MARCH2缺失時，TNFR1水平上升，TNF刺激引發的信號通路和炎癥基因轉錄均顯著增強。

為了驗證這一調控機制在疾病中的重要性，團隊在小鼠模型中進行了功能實驗。在通過涂抹咪喹莫特（IMQ）誘導的銀屑病樣皮炎模型中，USP22基因缺失的小鼠表現出顯著的保護效果：皮膚紅斑、鱗屑和增厚程度明顯減輕，皮膚中炎癥因子和角質細胞增殖標志物的水平也大幅下降。在更嚴重的TNF/D-氨基半乳糖誘導的急性肝損傷模型中，USP22缺陷小鼠的肝臟出血、壞死、炎癥細胞浸潤以及血清轉氨酶水平均顯著降低，生存率大大提高。而MARCH2缺陷的小鼠則完全相反，它們遭受了更為嚴重的肝臟損傷和更高的死亡率。這些結果強有力地證明，MARCH2和USP22通過相互拮抗地調控TNFR1的泛素化與穩定性，成為控制TNF介導的炎癥性疾病進程的關鍵分子開關。

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