Nature Commun | 南方醫科大學侯凡凡院士團隊揭示加速慢性腎臟病新機制

慢性腎臟病（CKD）影響全球約10%的人口，每年導致數百萬人死亡。腎小管上皮細胞（TECs）作為腎臟中最主要的細胞類型，在CKD進程中頻繁出現衰老表型。這些衰老細胞不僅停止增殖，還大量分泌炎癥因子，吸引免疫細胞，形成促炎微環境，最終導致不可逆的腎纖維化。然而，驅動腎小管細胞發生衰老命運轉變的核心機制長期未明。

2026年3月20日，Nature Communications期刊在線發表了南方醫科大學南方醫院腎內科周麗麗教授、侯凡凡院士及李潔梅博士團隊完成的題為《Increased WNT10B/FOXO6 signaling promotes cell fate transition in renal tubular cells to aggravate renal inflammation and fibrosis》的研究論文。該研究系統闡明了WNT10B/FOXO6信號通路在慢性腎臟病中調控腎小管細胞衰老命運轉變的關鍵作用。

研究團隊首先通過分析CKD患者腎小管間質組織的轉錄組數據，發現WNT10B在CKD患者中顯著高表達，且與衰老標志物p16INK4A、纖維化標志物FN1及腎功能下降程度呈顯著正相關。在多種CKD小鼠模型中，腎小管特異性敲除Wnt10b基因可有效抑制腎小管細胞衰老、減輕炎癥反應及腎纖維化，同時改善腎功能。相反，過表達Wnt10b則進一步加劇代謝紊亂、促進細胞衰老和纖維化進程。

機制研究揭示，WNT10B通過β-catenin依賴性方式激活轉錄因子FOXO6，后者直接結合并轉錄抑制脂肪酸氧化關鍵調控因子PPARA，同時激活糖酵解關鍵酶PKM2，驅動腎小管細胞從高效的脂肪酸氧化向低效的糖酵解發生代謝重編程。這種代謝轉變導致脂滴異常堆積、乳酸過量產生及線粒體功能障礙，最終誘導p16INK4A介導的細胞衰老。通過單細胞核RNA測序，研究團隊進一步證實FOXO6缺失可重塑腎小管細胞命運軌跡，促進細胞增殖相關通路，抑制衰老和促纖維化信號，并破壞腎小管細胞與巨噬細胞之間的CSF信號軸，從而阻斷促炎微環境的形成。

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