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Revolutions(RVMD）翻天了。其核心管線藥物daraxonrasib（RMC-6236）在RASolute 302三期臨床試驗中，以13.2個月震撼了整個醫藥圈，HR達到了0.40（p<0.0001），將胰腺癌二線治療的生存基準整整提升了近一倍。消息公布當日，RVMD股價單日暴漲39%，收報約134美元，無數分析師昨晚熬夜寫點評，其銷售峰值已經被給到了70億美金！

這是KRAS靶向治療領域的高光時刻，也是整個RAS抑制劑賽道歷史性的轉折點。

01

機制的幾次革命

RAS蛋白（包括KRAS、HRAS、NRAS）是調控細胞增殖與存活的核心分子開關，作為GTPase在GDP結合的"關閉"（OFF）狀態和GTP結合的"激活"（ON）狀態之間循環切換。正常生理條件下，RAS的開關由上游受體酪氨酸激酶（RTK）信號嚴格調控，GTP水解酶活性使RAS自動回到OFF狀態。然而一旦發生點突變（最常見為第12位甘氨酸突變，如G12C、G12D、G12V等），RAS就會被"鎖定"在GTP結合的持續激活狀態，不斷驅動MAPK/ERK和PI3K等下游增殖通路，成為眾多實體瘤最核心的致癌驅動因素之一。

在所有實體瘤中，KRAS突變整體發生率約30%，尤其在胰腺癌（約90%）、結直腸癌（約40%）、非小細胞肺癌（約30%）中高度富集。KRAS此前的不可成藥性是老生常談的問題，主要是因為其光滑的蛋白表面缺乏可供小分子結合的深疏水口袋。

而第一次機制革命，是kras g12c抑制劑的誕生。

2021年，的sotorasib作為全球首個獲批KRAS抑制劑，以共價方式結合KRAS G12C突變蛋白，引領了kras治療從0到1的革命。隨后，Mirati/BMS的adagrasib也獲批用于KRAS G12C突變非小細胞肺癌。這兩款藥物的特點是都屬于"OFF-state"抑制劑，利用G12C突變引入的游離巰基，以共價鍵鎖住GDP結合狀態下的KRAS，阻止其重新激活。

然而，G12C特異性抑制劑存在幾個根本性局限。

1）作用機制依賴G12C突變引入的半胱氨酸殘基，對KRAS G12D、G12V、G12R等其他常見突變亞型完全無效，無法覆蓋胰腺癌最主要的突變譜（G12D約占45%、G12V約占32%）。

2）共價OFF-state機制要求藥物占據GDP結合型RAS，而腫瘤細胞中活化的GTP結合型RAS（ON狀態）正是信號傳導的主體，長期療效受限。

3）耐藥機制多樣，包括RAS擴增、下游MAPK通路活化繞過等，導致療效難以持久。

而針對G12D突變，禮來的MRTX1133等非共價小分子也屬于OFF-state抑制劑，由于G12D突變體具有更快的核苷酸交換速率，其在GDP狀態下的停留時間更短，大量RAS蛋白始終處于GTP激活狀態。

因此，OFF-state抑制劑在體內的覆蓋率因此受到天然限制。

而RMC-6236的核心意義在于，引領了第二場范式革命——讓on state抑制劑站在了舞臺正中央。ON-state（活化態）抑制劑的核心邏輯在于：直接靶向RAS蛋白行使致癌功能的GTP結合狀態，而非等待其"歸位"至GDP結合的靜息態。這在機制上具有三大關鍵優勢。

1）覆蓋廣度的突破。ON-state抑制劑直接與活化態RAS結合，不依賴特定突變位點提供的特殊化學反應基團，因此理論上可以覆蓋所有使RAS處于持續激活狀態的突變亞型（G12C、G12D、G12V、G12R、G13D、Q61H等），真正實現"pan-RAS"抑制。

2）更深的通路抑制。腫瘤細胞中，突變型KRAS大部分時間處于GTP結合的激活態（尤其是GTP水解受損的突變體），ON-state抑制劑直接作用于功能狀態中的RAS蛋白，能夠更充分地抑制RAF/MEK/ERK信號輸出，理論上獲得更深層的腫瘤應答。

3）雙重抑制機制。部分ON-state抑制劑（包括RMC-6236）不僅能阻斷RAS與RAF等效應因子的相互作用，還能通過特殊機制促進GTP水解，主動將RAS"推回"OFF狀態，形成雙重抑制效應，潛在地減緩耐藥的產生。

RMC-6236還更不一樣，它不是一個普通的小分子抑制劑，而是一個分子膠。

RMC-6236本身并不直接與RAS蛋白高親和力結合，而是首先與胞內伴侶蛋白親環素A（Cyclophilin A，CypA）結合，形成二元復合物（drug-CypA）。這一二元復合物通過重塑CypA表面，創造出一個針對活化態RAS蛋白的高親和力新構象界面。隨后，drug-CypA與GTP結合的RAS(ON)結合，形成"藥物-CypA-RAS"三元復合物，從空間上阻斷RAS與下游效應因子RAF的結合，切斷MAPK信號通路的激活。

這一三元復合物機制具有幾項突出優勢。

1）天然蛋白參與放大親和力：CypA在細胞內高度豐富表達，通過"協同結合"原理，三元復合物的整體穩定性和RAS結合親和力遠超單純的二元藥物-靶標模式，使得在較低藥物濃度下即可實現有效占位。

2）多突變體覆蓋：RMC-6236對KRAS G12C、G12D、G12V、G12R、G13D，以及HRAS和NRAS的多種突變體均表現出抑制活性，是真正意義上的"pan-RAS(ON)"抑制劑。

3）雙重抑制機制：除物理阻斷RAS-RAF相互作用外，RMC-6236還能通過調控RAS的Switch II區構象，促進GTP水解，主動將激活態RAS轉化為無活性的GDP結合形式，實現獨特的"催化性"抑制。

4）口服生物利用度良好：300mg每日一次的給藥方案在臨床中展現了良好的PK/PD特征，靶點覆蓋持續。

在發表于Cancer Discovery的關鍵臨床前研究中，尤其值得關注的是，在KRAS G12D驅動的胰腺癌PDX模型中，RMC-6236實現了顯著的腫瘤縮小，而現有的OFF-state G12D抑制劑在同樣模型中效果遠不及預期，從臨床前數據層面直接奠定了daraxonrasib在胰腺癌領域的差異化定位。

02

臨床數據

RMC-6236的I期臨床試驗在2023年ESMO年會公布初步數據，多名KRAS突變型胰腺癌患者實現部分緩解（PR），循環腫瘤DNA（ctDNA）中RAS突變等位基因頻率（VAF）出現早期且深度的下降，提示靶向覆蓋有效。

2025年ASCO GI會議公布更新數據顯示，在接受推薦二期劑量（RP2D，300mg QD）的59例二線胰腺癌患者中，KRAS G12X突變亞組（n=22）中位PFS達8.8個月，所有RAS突變亞組（n=37）中位PFS為8.5個月，客觀緩解率（ORR）分別為36%和27%，疾病控制率（DCR）高達91%和95%。這些單臂數據已經遠超歷史對照，FDA隨即授予daraxonrasib針對KRAS G12X突變mPDAC二線治療的突破性療法認定（BTD）和孤兒藥認定（ODD）。

而RASolute 302是一項全球多中心、開放標簽、隨機對照III期臨床試驗，共入組約501例經歷過一線含吉西他濱方案治療失敗的轉移性PDAC患者，1:1隨機分配至daraxonrasib組（300mg口服，每日一次）或研究者選擇的標準化療方案組。

雙主要終點：RAS G12突變人群中的PFS和OS，以及全意向治療（ITT）人群中的PFS和OS作為關鍵次要終點。這是個關鍵問題，它主要終點針對的仍然是G12C突變的人群，說明試驗設計其實是保守的，但沒想到在ITT人群里效果也這么好。

2026年4月13日，醫藥圈全體沸騰：試驗在RAS G12突變人群和ITT人群中均達到統計顯著性，兩個共同主要終點以及所有關鍵次要終點均獲滿足。整體ITT人群中，daraxonrasib中位OS為13.2個月，對照組僅6.7個月，HR=0.40（p<0.0001），死亡風險降低60%。這是該適應癥歷史上從未出現過的療效數字。PFS及ORR等次要終點數據將于2026年ASCO年會完整呈現。Daraxonrasib組安全性總體可控，未發現新的安全信號。消息公布后，RVMD股價當日暴漲39%，收報約134美元。

療效對比上：暴打過去的化療療法，直接翻倍。

在銷售峰值預測方面，瑞銀（UBS）在RASolute 302數據公布當日（2026年4月13日）發布的第一時間研報中明確指出，其模型預測daraxonrasib概率調整后的全球峰值銷售額為60–70億美元（$6-7B probability-adjusted），僅PDAC適應癥（含1線、2線及輔助治療）未經概率調整的峰值銷售預測即高達70億美元（$7B unadjusted）12個月目標價上調至145美元，Leerink Partners將RVMD目標價上調至147美元，Jefferies上調至140美元，Oppenheimer則以150美元目標價高呼daraxonrasib將顛覆胰腺癌治療格局，RVMD股價當日單日暴漲39%。此外，Revolution Medicines已啟動RASolute 303一線胰腺癌試驗，將daraxonrasib的臨床布局延伸至一線治療全人群（含RAS野生型），進一步擴大潛在適應癥邊界。

03

國內的機會

RMC-6236的成功不僅是一家公司的勝利，更點燃了全球pan-RAS(ON)抑制劑賽道的激情，今日，加科思與勁方均迎來大漲。而兩個中國本土的重要分子——Erasca公司的ERAS-0015和勁方醫藥的GFH276——正在以各自不同的路徑追趕這場革命，在全球pan-RAS競爭格局中占據了舉足輕重的位置。

Erasca的核心管線ERAS-0015是采用與RMC-6236相同三元復合物/分子膠水機制的新一代pan-RAS(ON)抑制劑，來自國內的嘉越醫藥，已經拿下了全球所有地區的權益。在2026年1月公布的早期臨床數據中，ERAS-0015在AURORAS-1一期劑量爬坡試驗中，在最低8mg QD的極低劑量下即觀察到多名不同RAS突變類型患者出現確認及待確認的部分緩解（PR），早期縮瘤信號極其明艷動人，線性PK特征和良好的安全耐受性則不必多說。

在臨床前層面，ERAS-0015相比RMC-6236展示出系統性的參數優勢：對CypA的結合親和力約為RMC-6236的8至21倍，對RAS蛋白的細胞水平抑制效力約為其5倍，在體內腫瘤模型中實現同等或更優抗腫瘤活性所需劑量僅為RMC-6236的約1/10至1/5。也就是說，ERAS-0015有望在臨床中實現更寬的治療窗口。

Erasca目前打入了非常高的預期——其公司市值當前已經達到了45億美元。

ERAS-0015的一期單藥劑量擴展數據（包含相關適應癥療效信號）將于2026年上半年公布。是對管線質量以及能否被順利收購的重要驗證。

勁方的GFH276同樣值得給出高預期，它是自身原研的口服pan-RAS(ON)抑制劑，同樣采用CypA分子膠水三元復合物機制。GFH276在2025年AACR年會上連續發布臨床前數據，引發廣泛關注，被業界視為全球臨床進度最靠前的三大pan-RAS(ON)分子之一。

GFH276在臨床前研究中的核心數據同樣驚艷：在RAS突變細胞系中，GFH276對MAPK通路（pERK1/2）的抑制迅速且深度；在KRAS G12C、G12D、G12V突變及HRAS/NRAS突變的腫瘤模型中均展示出廣譜抗腫瘤活性；在多個KRAS突變體腫瘤異種移植模型中，GFH276以顯著低于RMC-6236的等效劑量實現了等效乃至更優的腫瘤退縮，同時展現出優越的跨種屬（小鼠/大鼠/犬）口服生物利用度（39%–113%），為后續臨床劑量選擇奠定了有利基礎。

此外，GFH276在激酶選擇性篩查和常規安全性評估中未見明顯脫靶效應，臨床前數據綜合來看具備典型的"me-better"特征。

在臨床推進方面，GFH276于2025年9月獲得NMPA臨床試驗批準，并已完成首例患者給藥，正式進入I/II期臨床階段。這是國內進度最快的pan-RAS(ON)分子之一。

這是三者的對比：

04

勁方的機會和風險

GFH276的高商業價值不僅在于其臨床前數據的優越性，更在于其所處的戰略生態位。勁方已經在RAS賽道積累了成熟的license out—其KRAS G12D抑制劑GFH375（VS-7375）已授權給Verastem，成為國內KRAS靶向藥出海的重要案例。此外，勁方與Verastem的戰略合作延伸至多個RAS靶向項目，顯示出國際合作伙伴對勁方RAS平臺能力的高度認可。

不過有個很大的風險，Verastem在與勁方簽署BD協議時候，有對勁方其它兩個早期分子的排他性期權，具體哪兩個分子沒有披露。也就是說，可能GFH276就是其中之一，未來可能GFH276在讀出臨床I期數據后，被Verastem給截胡了。而Verastem給的錢非常之少，首付款合計約1150萬美元，三個項目全部行權的潛在總交易規?？蛇_6.255億美元（不含特許權使用費）。

到底GFH276是否包括在排他性選擇權內？目前是一個賠率很大的謎題。如果是，那么這么好的分子被這么低的價格授權出去，總歸是有些浪費的。

國內市場方面，RAS突變型實體瘤患者基數龐大自不必多說，胰腺癌、肺癌、結直腸癌患者數量居全球前列，GFH276若成功推進至關鍵期臨床，同樣具備獨立建立國內重磅炸彈的潛力。勁方極有可能以較高的首付款實現GFH276的license-out，值得敲入BD預期。

結語：十年飲冰，難涼熱血。RMC-6236三期數據的成功，是KRAS靶點三十年來一點一滴的積累，才有了今天峰值被打到50億刀以上的重磅炸彈。

而"癌王"這個此前解不開的死局，如今總算迎來了它真正的破局者。但是否之后ERAS-0015或者GFH276會有更好的結果，我們拭目以待。

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