誘導免疫逃逸！哈爾濱醫科大學附屬第一醫院發文：克服肝癌患者對免疫治療耐藥性的治療新策略

4月14日，哈爾濱醫科大學附屬第一醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Cancer-Associated Fibroblasts Promote Tumor Immunosuppression in Hepatocellular Carcinoma via the NNMT-ANGPTL4 Axis”，本研究發現CAF中由NNMT-ANGPTL4驅動的代謝-表觀遺傳級聯反應可誘導PD-L1介導的免疫逃逸，為克服HCC患者對免疫治療的耐藥性提供了治療策略。

肝細胞癌治療困境：新靶點與策略探尋迫在眉睫

01

肝細胞癌（HCC）是一種常見的惡性腫瘤，約 70% 至 80% 的患者在確診時已處于晚期。盡管局部治療與全身治療相結合旨在延長晚期 HCC 患者的生存期，但靶向藥物的療效仍不盡人意，眾多新型藥物的臨床試驗也遭遇失敗。因此，尋找新的治療靶點并開發更有效的治療策略對于 HCC 的管理至關重要。

NNMT-ANGPTL4軸是HCC免疫治療的有前景的治療靶點

02

在本研究中，研究人員揭示了 NNMT - ANGPTL4 軸在體外可促進腫瘤免疫逃逸和血管生成。因此，研究人員評估了抑制 NNMT - ANGPTL4 軸是否能提高體內抗 PD - L1 治療的療效。將 Hepa 1 - 6 細胞注射到 C57BL/6 小鼠體內以建立皮下腫瘤。從第 7 天開始，每 2 天給小鼠腹腔注射重組 cANGPTL4，持續 14 天。從第 10 天開始，每 3 天給小鼠腹腔注射抗 PD - L1 抗體，共 4 次。結果表明，腹腔注射 cANGPTL4 顯著增加了腫瘤體積。抗 PD - L1 抗體顯著抑制了 cANGPTL4 注射誘導的腫瘤進展。為了進一步驗證 NNMT 在癌相關成纖維細胞（CAFs）中的關鍵作用，研究人員構建了成纖維細胞特異性 NNMT 基因敲除轉基因小鼠和自發性肝腫瘤模型，發現基因敲除組的肝腫瘤大小明顯小于對照組。此外，基因敲除組對聯合抗 PD-L1 抗體治療的反應有所改善，而腹腔注射 cANGPTL4 則削弱了抗 PD-L1 的效果。免疫組化染色檢測顯示，在成纖維細胞中特異性敲除 NNMT 后，腫瘤組織中 PD-L1、CD31 和 H3K18la 的表達顯著降低，而 CD8+T 細胞顯著增加。外源性注射 cANGPTL4 在一定程度上可以補償這一現象。

接下來，研究人員分離了 8 例人類肝細胞癌（HCC）組織樣本，以構建患者來源的異種移植（PDX）模型，并根據癌相關成纖維細胞（CAFs）中 NNMT 的表達水平將其分為 NNMT 高表達組和 NNMT 低表達組。這些 PDX 模型被皮下移植到 NOG 小鼠體內以生成腫瘤，并通過尾靜脈注射外周血單個核細胞（PBMCs）。通過尾靜脈注射 ANGPTL4-ASO 以抑制小鼠體內 ANGPTL4 的表達。在 NNMT 低表達組中，ANGPTL4-ASO 并未進一步增強抗 PD-L1 抗體的治療效果。然而，在 NNMT 高表達組中，ANGPTL4-ASO 顯著增強了抗 PD-L1 抗體的抗腫瘤效果。對腫瘤進行 Ki-67 染色顯示，抑制 ANGPTL4 表達顯著抑制了腫瘤增殖。此外，當 CAFs 中 NNMT 表達較低時，抑制 ANGPTL4 表達并未導致腫瘤生長的顯著抑制。

此外，研究人員對小鼠肝癌組織進行了PLA探針檢測，結果證實了NNMT與EZH2之間的相互作用。最后，研究人員在臨床樣本中驗證了這些結果，顯示在肝癌組織的CAF中，PD-L1、H3K18la、PD-L1和CD31的水平與NNMT和ANGPTL4的表達呈正相關。這些結果表明，CAF中的NNMT-ANGPTL4軸可能是肝癌治療的一個有前景的靶點。此外，在NNMT高表達組中抑制ANGPTL4的表達和分泌可增強抗PD-L1的療效，為肝癌免疫治療提供了新的方向。

NNMT-ANGPTL4 軸是肝細胞癌免疫治療的一個有前景的治療靶點

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521418

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