科學通報 | 揭秘TRPM4驅動三陰性乳腺癌惡性進展與介導鈉超載死亡的“雙刃劍”作用

近日，由中山大學孫逸仙紀念醫院、華南理工大學附屬第二醫院（廣州市第一人民醫院）及中國科學院杭州醫學所組成的科研團隊在三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC）的基礎研究領域取得新進展，相關成果發表于《科學通報》。研究團隊系統揭示了瞬時受體電位陽離子通道M亞家族4成員（transient receptor potential cation channel subfamily M member 4，TRPM4）在TNBC中的雙重功能：它既是驅動腫瘤增殖與轉移的惡性因子，也是介導鈉超載細胞死亡（necrosis by sodium overload, NECSO）的關鍵靶點。

該研究通過生物信息學分析與體外功能實驗相結合，發現TRPM4在TNBC組織中呈現顯著的高表達，且其表達水平與患者的預后呈負相關。更為重要的是，研究明確了TRPM4是一把“雙刃劍”——在生理條件下維持癌細胞的惡性表型，但在特定激動劑誘導下可引發不可逆的鈉離子超載導致癌細胞壞死。這一發現為針對TNBC的精準治療提供了全新的科學思路與潛在分子靶點。

三陰性乳腺癌——乳腺癌防治中的“硬骨頭”

乳腺癌目前已成為全球范圍內女性發病率和死亡率最高的惡性腫瘤。在乳腺癌的多種亞型中，三陰性乳腺癌約占總病例的15%到20%。因其缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2）的表達，TNBC對常規的激素療法和靶向HER2的藥物均不敏感。TNBC臨床特征表現為高度異質性、極強的侵襲能力、高頻率的遠處轉移以及較差的預后。雖然化療是目前的臨床一線方案，但患者往往面臨復發快、易產生耐藥性等困境。因此，深入挖掘TNBC發生發展的分子機制，尋找可靠的預后生物標志物以及極具潛力的治療靶點，是當前腫瘤學研究中迫在眉睫的挑戰。

TRPM4在三陰性乳腺癌發生發展中的“雙重身份”

研究團隊首先利用TCGA和HPA數據庫，對一定規模臨床樣本進行了生物信息學挖掘。結果顯示，相比于癌旁正常組織，TRPM4在TNBC組織中的mRNA和蛋白水平均顯著升高。生存曲線分析進一步證實，TRPM4高表達組患者的總體生存率顯著低于低表達組。值得注意的是，這種高表達與預后的相關性在TNBC中具有特異性，而在非TNBC亞型中甚至呈現出相反的趨勢，這提示TRPM4是TNBC特有的重要惡性標志物。同時，差異基因富集以及富集通路分析表明，差異基因與細胞黏附、細胞骨架調控及細胞外基質重構密切相關，并在多條與腫瘤侵襲、轉移密切相關的信號通路中顯著富集。

為了探究TRPM4對TNBC細胞行為的影響，研究人員在MDA-MB-468和BT549兩種三陰性細胞系中對TRPM4進行了敲低處理，通過一系列體外功能實驗發現：敲低TRPM4可顯著降低TNBC細胞的增殖活性，使處于DNA合成期的細胞比例明顯下降。TRPM4的敲低遏制TNBC轉移，延緩了細胞的遷移速度，并顯著減少了穿越基質膠的侵襲細胞數量。TRPM4對TNBC細胞表型重塑發揮著重要作用。

除了驅動惡性進展，TRPM4在特定條件下表現出的“殺癌”潛力是本研究的一大亮點。TRPM4是一種依賴鈣的非選擇性單價陽離子通道，對鈉離子具有選擇性的通透性。研究發現并進一步驗證了：使用特異性激動劑NC1（necrocide-1）持續激活TRPM4，可引起胞外鈉離子大量涌入胞內，導致不可逆的“鈉超載”；其次，這種鈉離子穩態的劇烈失衡會引發一種新型的細胞死亡方式——鈉超載細胞死亡(necrosis by sodium overload, NECSO)，而在TRPM4敲低的細胞中，由于缺乏這一“鈉離子通道”，癌細胞對NC1誘導的死亡產生了顯著的抗性。這明確了TRPM4是執行NECSO的關鍵蛋白。

此外，通過轉錄組測序分析，研究進一步深入了TRPM4調控TNBC的分子“黑箱”。結果發現，TRPM4的下調會導致多個腫瘤核心信號通路的抑制：PI3K/Akt通路：該通路在細胞代謝、生長與存活中起核心作用，其在TRPM4敲低后顯著下調；TGF-β/Smad通路：GSEA分析顯示，敲低TRPM4會影響TGF-β信號傳導并抑制Smad蛋白的磷酸化水平，從而削弱腫瘤的侵襲性表型。

最后，本研究確立了TRPM4在TNBC中的雙重功能地位，為離子通道在腫瘤學中的研究提供了新的范式。TRPM4的“雙刃劍”特性暗示了其巨大的臨床應用潛力：一方面，開發TRPM4抑制劑可能通過阻斷關鍵信號通路來遏制TNBC的生長與轉移；另一方面，利用特定激動劑人為誘導TRPM4過度激活，可能成為一種精準誘導腫瘤細胞壞死的新策略。

盡管目前的研究主要集中在細胞系模型中，未來還需在更接近人體的患者來源異種移植模型（PDX）中進一步驗證，并深入解析TRPM4如何在不同微環境壓力下轉換其“促癌”或“抑癌”的功能角色。隨著離子通道藥理學的不斷發展，針對TRPM4的靶向干預有望為TNBC患者帶來新的治療希望。

中國科學院杭州醫學所徐麗嬌博士為本文的通訊作者，中山大學孫逸仙紀念醫院在讀碩士生孔秋晨為本文的第一作者。中國科學院杭州醫學研究所那振坤教授、中山大學孫逸仙紀念醫院楊瓊教授和廣州市第一人民醫院伍勇教授為論文寫作、構思提供了幫助。相關研究得到了浙江省自然科學基金（LZYQ25C050001）的資助與大力支持，感謝中山大學、中國科學院相關實驗室提供的實驗平臺與技術協助。

文章信息

孔秋晨，伍勇，那振坤，等.TRPM4: 驅動三陰性乳腺癌惡性進展與介導鈉超載死亡的“雙刃劍”靶點. 科學通報, 2026.

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