Molecular Cell | 第四軍醫大學楊倩團隊為脂肪肝治療提供新靶點

脂質合成是機體儲存能量、維持代謝穩態的核心生物過程，其中轉錄因子SREBP1扮演著“總指揮”的角色，負責開啟甘油三酯生物合成相關基因的表達。傳統觀點認為，主要定位于細胞核的III型核糖核酸酶Drosha，其經典功能是與DGCR8蛋白協同，啟動microRNA的加工成熟。然而，近年研究顯示Drosha可能還存在不依賴于其RNA切割活性的未知功能，但其具體機制和生理意義尚不明確。

2026年3月28日，第四軍醫大學唐都醫院實驗外科楊倩教授團隊在《Molecular Cell》期刊上發表題為“Cytoplasmic RNase III Drosha controls lipogenesis by noncanonical regulation of SREBP1”的研究論文。該研究揭示了Drosha在細胞質中通過非經典機制調控SREBP1成熟及脂質合成的全新功能，為理解脂肪肝等代謝性疾病的發病機制及治療干預提供了新思路。

研究團隊首先通過轉錄組測序發現，在小鼠肝細胞中敲低Drosha會顯著抑制一系列參與脂肪酸和甘油三酯合成的基因表達，而這些基因大多為SREBP1的靶基因。與之形成鮮明對比的是，敲低Dicer（負責miRNA加工下游步驟的另一關鍵酶）或敲低DGCR8（Drosha加工miRNA的必需搭檔）均未產生類似效應，提示Drosha對脂質合成的調控并不依賴于經典的miRNA生成通路。進一步的體內實驗證實，在饑餓-再進食誘導的脂質合成模型中，肝細胞特異性敲除Drosha可顯著阻斷SREBP1的剪切成熟，降低肝臟和血清中的甘油三酯水平，而Dicer缺失則無此效果。

在機制探究上，團隊通過蛋白質質譜分析鑒定出Sec31A是Drosha的關鍵互作蛋白。Sec31A是COPII囊泡包被復合物的核心亞基，負責介導SREBP1從內質網向高爾基體的轉運——這是SREBP1被蛋白酶剪切激活的先決條件。研究發現，細胞質中的Drosha通過其N端的RS富集結構域直接結合Sec31A，進而抑制Sec23/Sec31復合物對小型GTP酶Sar1的GAP活性，延緩GTP水解，從而穩定COPII復合物，確保SREBP1的有效包裝和轉運。有趣的是，即便缺失RNA酶活性的Drosha突變體仍能正常發揮此功能，進一步證實了該調控的非經典屬性。

上游信號調控方面，研究揭示胰島素刺激可激活蛋白激酶Akt，后者直接磷酸化Drosha蛋白第237位的絲氨酸（Ser237），這一修飾位于RS富集結構域內，是Drosha與Sec31A結合并促進SREBP1加工的關鍵“分子開關”。使用模擬非磷酸化的S237A突變體或特異性阻斷該磷酸化的干擾肽，均可有效抑制SREBP1的成熟和脂質累積。更重要的是，在高脂高糖飲食誘導的肥胖小鼠模型中，肝臟Akt-Drosha-SREBP1軸呈現過度激活狀態。通過肝細胞特異性敲除Drosha或給予靶向Ser237磷酸化的干擾肽治療，均能顯著降低肝臟甘油三酯沉積，并改善小鼠的葡萄糖耐受和胰島素敏感性。在臨床代謝相關脂肪性肝病患者的肝臟樣本中，同樣觀察到Drosha Ser237磷酸化水平及Drosha-Sec31A相互作用的上調。

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