Science | 中科院劉賜融團隊發現大腦皮層組織“對立梯度軸”統一認知爭議

大腦皮層如何從進化上古老的區域擴張為高度特化的六層結構，一直是神經科學的核心謎題。圍繞這一過程，學界長期存在兩種對立假說：“雙起源假說”認為皮層從兩個古皮層區域（如梨狀皮層和內嗅皮層）逐漸分化而來；而“分子錨點假說”則主張初級感覺皮層才是皮層擴張的最初錨點。這兩種觀點各自擁有證據，卻長期難以調和。

2026年4月16日，國際頂級期刊《科學》（Science）發表了一項題為《An opposing molecular gradient axis underlies primate cortical organization》的研究。該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心劉賜融研究員、華大生命科學研究院郝世杰副研究員、中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心孫怡迪研究員共同通訊，黃智、楊倩倩、李生龍、朱曉嘉、王賀、林霽煊為論文共同第一作者。研究團隊以大腦平滑、適合全腦分析的狨猴為模型，整合了高精度空間轉錄組學、單核RNA測序、磁共振成像和神經元示蹤技術，構建了首個靈長類大腦三維多模態分子圖譜，并揭示了一個統一的對立分子梯度軸，成功調和了上述長期存在的理論分歧。

研究團隊首先通過Stereo-seq技術獲得了全腦單細胞分辨率的空間轉錄組數據，并結合單核RNA測序鑒定出180余種神經元類型。令人意外的是，這些細胞類型并非隨機分布，而是呈現出明顯的兩極分化：一類細胞類型高度富集于初級感覺皮層（如初級視覺、聽覺和體感皮層），另一類則主要位于古皮層及其周邊區域（如梨狀皮層和內嗅皮層）。通過計算每個皮層區域的“初級-古皮層指數”（Pr-Al index），團隊發現整個皮層沿此指數形成一個連續的光譜——初級感覺皮層位于一端，古皮層區域位于另一端，而聯合皮層恰好處于兩者的交匯處。這一對立梯度軸解釋了細胞組成總方差的40%以上，并且在人類、獼猴、狨猴和小鼠中高度保守，表明它是皮層組織的一個基本原則。更重要的是，該軸同時支持了兩種原本矛盾的假說：初級感覺皮層和古皮層分別作為軸的兩端錨點，共同驅動了皮層的進化擴張。

進一步的研究揭示，這一分子梯度并非一成不變。通過對新生、嬰兒和幼年狨猴的分析，團隊發現對立梯度在出生時已初步形成，但會在出生后經歷顯著的精細化重塑，相關基因的表達模式逐漸變得界限分明。這種重塑主要發生在神經元中，且不同神經元亞類呈現各異的發育軌跡，感覺經驗和神經活動可能在塑造梯度中發揮關鍵作用。在皮層分區方面，梯度變化最劇烈的區域恰好對應著傳統解剖學定義的皮層邊界，但研究還發現了許多未被記錄的新邊界——例如，在內嗅皮層和初級運動皮層內部。

令人驚訝的是，這一對立梯度并非皮層獨有。研究團隊發現，丘腦和背側紋狀體的基因表達模式同樣呈現出與皮層高度一致的Pr-Al軸，并且這種分子耦合在狨猴中顯著強于小鼠。利用逆行示蹤，他們證實了皮層Pr區域主要投射到丘腦PC1陽性的核團，而Al區域則連接PC1陰性核團，表明分子梯度直接對應著結構連接圖譜。在功能網絡層面，默認模式網絡（DMN）恰好位于梯度交匯的頂峰區域，其分子組成異常復雜，需要最多的基因才能重構其空間模式。有趣的是，狨猴的前額極（A10區）雖然與DMN的功能連接較弱，卻共享了高度相似的分子特征。最后，跨物種比較發現，雖然獼猴在系統發育上更接近人類，但在聽覺皮層，狨猴與人類的轉錄組相似性反而更高——兩者共享了大量與離子通道、軸突生長和神經可塑性相關的基因。

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