北京
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導致艾滋病的HIV病毒是個高手，它憑借自身編碼的9個蛋白，就可以劫持T細胞為自己所用。
雖然距離人類首次發現HIV感染已經快過去50年了，但是科學家仍未解開究竟哪些人類基因會影響HIV感染。
今天，由美國格拉斯通研究所和加州大學舊金山分校Alexander Marson和Ujjwal Rathore領銜的研究團隊，在頂級期刊《細胞》上發表一篇重要研究論文[1]。
他們借助于CRISPR基因編輯技術，繪制出了首個完整的HIV與人類T細胞相互作用的基因圖譜，分別篩選到約200個抗病毒因子和促病毒因子，為理解和防治HIV感染打開了新思路。
他們重點驗證了PI16和PPID等之前未被發現過的抗病毒蛋白，PI16可干擾病毒與T細胞融合，PPID則能與HIV衣殼結合并抑制其進入細胞核；其中，PPID是研究中發現的最強效新型抗病毒因子。
在人體內，HIV主要感染CD4陽性T細胞，然而之前的大多數研究都是在實驗室的“永生化”細胞（它們其實是癌細胞）系中開展的，很難反映HIV感染的真實情況。
之前的研究之所以鮮有在真正的人T細胞中開展，是因為想讓HIV感染T細胞并不容易。為了克服這個問題，Marson/Rathore團隊都花了數年時間[2]。
在解決體外培養感染問題之后，他們設計了兩種CRISPR基因編輯技術：CRISPRn（敲除）和CRISPRa（激活/過表達）。他們希望借助于這兩種互補的技術，盡可能地篩選到調節HIV感染T細胞的所有因子。
從篩選結果來看，CRISPRn篩選到了48個抗病毒因子（這些基因被敲除后會導致HIV感染率上升），以及61個促病毒因子（這些基因被敲除后會使HIV感染率下降）；CRISPRa篩選到更多，173個抗病毒因子和240個促病毒因子。在所有重疊的因子中，僅有一個作用結果不一致，其余全是一致（相當于互相佐證了）。
在上述所有因子中，Marson/Rathore團隊重點關注了兩個強效抗病毒因子——PPID和PI16，證實二者能夠有效抑制包括原始臨床分離株（BaL、SF33等）在內的多種HIV毒株。
在后續研究中，研究人員分別探索了PI16和PPID的抗病毒機制。簡單來說，PI16與一系列參與HIV融合的蛋白發生物理相互作用，從而抑制HIV生命周期中的這一步驟，保護CD4陽性T細胞免受感染；如果讓PI16過表達，可以將HIV感染率降低10倍以上。
作為最強的新型抗病毒因子PPID，CRISPRn和CRISPRa都篩選到了它。PPID通過模仿促病毒因子CypA的結合方式鎖定病毒衣殼，但隨后利用其特有的TPR結構域招募TOM70等宿主因子，從而將原本輔助病毒感染的衣殼位點，轉化為限制病毒核心進入細胞核的“陷阱”。
值得注意的是，基于分子進化的研究發現，PPID在靈長類動物中經歷了正選擇，許多非人靈長類（如獼猴、卷尾猴）的PPID版本比人類的限制能力更強。顯然，這一發現有助于開發更強效的抗HIV藥物。
總的來說，格拉斯通研究所的研究人員利用全基因組CRISPR技術，系統性地鑒定了調節人類原代CD4陽性T細胞中HIV感染的促病毒因子與抗病毒因子，并深入分析了其中兩個強效抗病毒因子。這項工作不僅描繪了HIV與宿主相互作用的功能景觀，還為開發基于宿主通路的新型抗病毒療法提供了科學依據。
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參考文獻
[1].Rathore et al., Systematic discovery of pro- and anti-HIV host factors in primary human CD4+ T cells, Cell (2026), https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.046
[2].https://gladstone.org/news/scientists-map-how-hiv-hijacks-human-cells-and-how-cells-can-fight-back
本文作者丨BioTalker
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