Cell：華人學者顛覆性發現，阿爾茨海默病竟是“大腦癌癥”？癌癥基因突變在AD患者大腦免疫細胞中富集并驅動炎癥和增殖

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease），這個困擾全球數千萬老年人的神經退行性疾病，其發病機制一直是醫學界的研究重點。傳統上，科學家們主要關注 β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積和 tau 蛋白纏結這兩大病理特征。然而，只是這些蛋白質的堆積并不能完全解釋阿爾茨海默病。實際上，絕大多數針對這兩種蛋白質的實驗性藥物都已失敗，極少數獲批的幾款藥物也只能帶來有限的益處，且副作用明顯。

而現在，國際頂尖學術期刊Cell發表的一項突破性研究，為我們理解阿爾茨海默病打開了全新視角——癌癥驅動基因突變竟然在阿爾茨海默病患者的大腦免疫細胞中異常富集，并驅動這些細胞走向炎癥和增殖狀態，從而可能加劇神經退行性病變。

該研究于 2026 年 4 月 21 日發表在了Cell期刊，論文題為：Somatic cancer variants enriched in Alzheimer’s disease microglia-like cells drive inflammatory and proliferative states。哈佛醫學院波士頓兒童醫院黃岳教授為論文第一作者兼共同通訊作者、Zhou Zinan等人為論文共同第一作者。

該研究的核心發現：

• 克隆性造血相關的體細胞突變在阿爾茨海默病患者的大腦中升高；

• 大腦的不同區域的小膠質細胞樣巨噬細胞攜帶了這些驅動突變；

• 突變的小膠質細胞樣巨噬細胞在體內表現出疾病相關特征；

• 攜帶驅動突變的 iPSC 來源的小膠質細胞樣細胞可重現上述特征。

小膠質細胞：大腦的“免疫衛士”

要理解這項研究的意義，首先需要認識大腦中的一類特殊細胞——小膠質細胞（Microglia）。它們是中樞神經系統（CNS）中的主要免疫細胞類型，約占大腦皮層細胞的 5%，承擔著大腦發育、損傷修復、病原體防御等重要功能。在阿爾茨海默病中，小膠質細胞會變得異常活躍，這種過度反應反而可能促進突觸和神經元丟失，加劇 tau 蛋白病變。

近年來，科學家們還發現了一個有趣現象——在衰老或神經退行性疾病過程中，骨髓來源的血液單核細胞可以穿過受損的血腦屏障（BBB），進入大腦并分化為“小膠質細胞樣細胞”（Microglia-like Cell），這些細胞在轉錄和功能上與大腦固有的小膠質細胞非常相似。

核心發現：癌癥基因突變在AD患者大腦中異常富集

在這項最新研究中，研究團隊采用了創新的實驗策略，對 311 個阿爾茨海默病患者和對照者的前額葉皮層樣本進行了超深度測序（>1000×）。這種基于唯一分子標識符（UMI）的測序技術，能夠檢測到突變等位基因頻率低至 0.1% 的體細胞基因突變，靈敏度遠超傳統方法。

1、體細胞突變負擔顯著增加

研究團隊發現，阿爾茨海默病患者大腦中癌癥驅動的的體細胞單核苷酸突變（sSNV）負擔顯著高于年齡匹配的對照組。這種增加在僅考慮腫瘤抑制基因時尤為明顯，而在原癌基因中則不明顯。

2、特定基因的富集模式

五個基因——TET2、ASXL1、KMT3D、ATRX和CBL——在阿爾茨海默病患者大腦中攜帶了顯著更多的體細胞突變。這些基因都是關鍵的腫瘤抑制基因，它們的突變在多種癌癥和克隆性造血中發揮關鍵作用。特別值得注意的是 TET2 基因的突變模式：阿爾茨海默病患者中的錯義變異聚集在該基因關鍵的加氧酶結構域，這種突變模式與克隆性造血中觀察到的模式相似，但在對照組中并未發現。

3、突變主要存在于小膠質細胞樣巨噬細胞

通過細胞分選實驗，研究團隊發現，這些體細胞突變主要富集在 CSF1R+ 小膠質細胞樣巨噬細胞中。與同一大腦樣本中的神經元相比，突變在這些細胞中的富集程度高達 2-438 倍。

4、跨區域分布和血液來源線索

區域分析顯示，這些突變在四個不同大腦皮層區域和小腦的 CSF1R+ 細胞中普遍存在，但在所有腦區的神經元群體中均未發現。更重要的是，所有在腦部 CSF1R+ 細胞中富集的突變，在匹配的血液 DNA 中也都能檢測到，且腦部和血液中的突變等位基因頻率呈正相關趨勢。

這些發現強烈提示，這些攜帶基因突變的 CSF1R+ 細胞更可能來源于血液浸潤的單核細胞，這些細胞在大腦中分化為小膠質細胞樣細胞，而非源自卵黃囊來源的小膠質細胞譜系。因此，研究團隊將這些突變富集的細胞稱為“小膠質細胞樣腦巨噬細胞”（microglia-like brain macrophage，MLBM）。

功能影響：驅動炎癥和增殖狀態

進一步單細胞多組學分析顯示，攜帶體細胞突變的小膠質細胞樣巨噬細胞表現出炎癥和增殖的轉錄特征，這些特征與疾病相關小膠質細胞狀態相似。

在體外實驗中，攜帶 TET2、ASXL1 和 DNMT3A 突變的 iPSC 來源的小膠質細胞樣細胞重現了這些轉錄特征，進一步證實了這些基因突變的功能影響。

機制解析：克隆性造血與神經炎癥的橋梁

這項研究最引人注目的發現是，阿爾茨海默病患者大腦中富集的體細胞突變與克隆性造血密切相關。克隆性造血是指血液細胞中由于體細胞基因突變驅動的克隆性擴張，通常與年齡增長相關，不僅增加血液系統惡性腫瘤的風險，還與心血管疾病風險增加有關，這可能通過突變細胞的炎癥效應介導。

該研究發現，阿爾茨海默病患者大腦中的體細胞突變顯示出比對照組顯著更高的突變等位基因頻率，這意味著這些突變在阿爾茨海默病大腦中驅動細胞克隆性擴張的程度更大。通過 dN/dS 比率測試證實，阿爾茨海默病大腦中的體細胞突變經歷了比對照組更強的正向選擇。也就是說，在阿爾茨海默病患者大腦中，攜帶這些基因突變的細胞獲得了生存優勢，像腫瘤一樣在大腦中發生了克隆性擴張。

臨床意義與未來展望

這項研究具有多重重要意義——

1、提供新的疾病機制理解：首次直接證明癌癥相關的體細胞基因突變在阿爾茨海默病患者大腦的免疫細胞中富集，并驅動這些細胞走向病理狀態。

2、連接不同疾病領域：在阿爾茨海默病和血液系統疾病之間建立了分子聯系，提示可能存在共同的病理機制。

3、提供潛在治療靶點：針對這些體細胞基因突變或它們驅動的信號通路，可能為阿爾茨海默病提供新的治療靶點和策略。

4、診斷和預后價值：血液或腦脊液中的這些基因突變可能作為阿爾茨海默病的生物標志物，用于早期診斷或疾病進展監測。

總的來說，這項新研究不僅為我們理解阿爾茨海默病的發病機制提供了全新視角，也展示了跨學科研究的力量——通過將癌癥生物學、血液病學和神經科學的知識和方法相結合，科學家們能夠發現傳統單一領域研究中可能忽略的重要聯系。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00341-7