Science：顏寧/閆創業等揭示共價修飾、水分子與陽離子配位介導糖質高級組裝的新模式

聚糖是地球上最豐富的生物大分子之一，廣泛參與信號轉導、免疫識別和細胞黏附等關鍵生命過程。然而，由于固有的化學復雜性、構象靈活性和非模板生物合成方式，解析天然狀態下聚糖的高分辨率結構一直是結構生物學領域的巨大挑戰。傳統技術如核磁共振、質譜和原子力顯微鏡各有所長，但均難以完整揭示復雜聚糖的精細結構和折疊規律。

2026年4月24日，清華大學生命科學學院、深圳醫學科學院顏寧院士、閆創業研究員及黃雋豪博士團隊在《科學》（Science）雜志上發表題為《Structural N- and O-glycans revealed by high-resolution cryo-EM analysis of tubular mastigonemes》的研究論文。該研究利用冷凍電鏡技術以1.8-2.2埃的原子級分辨率解析了一種金色藻類——奧氏棘口藻（Ochromonas danica）管狀茸毛中大量N-聚糖與O-聚糖的精細結構，為揭示聚糖的序列-結構-功能關系建立了新的研究范式。

研究團隊首先從奧氏棘口藻的長鞭毛中分離純化出完整的管狀茸毛，通過冷凍電鏡單顆粒技術獲得了中心管壁2.17埃、表面糖纖毛2.19埃的高分辨率三維重構。基于高分辨率密度圖，團隊開發了人工智能輔助的自動化建模流程EModelG，結合糖蛋白質譜驗證，實現了對糖基化位點、單糖類型、連接方式和立體化學的精準指認。研究發現了三種不同類型的N-聚糖：在OCM3和OCM4蛋白的非經典“AND”基序（Asn-Ala-Asn-Asp）上，首次鑒定出以木糖起始的線性甘露糖鏈，形成“糖拉鏈”狀結構穩定相鄰蛋白亞基間的相互作用；高甘露糖型N-聚糖則形成“糖橋”，既穩定重復單元內部組裝又連接相鄰重復單元；而復雜型N-聚糖在蛋白表面聚集成“糖島”，顯著增加茸毛的表面積和親水性。

更為驚人的發現來自覆蓋茸毛表面的密集糖纖毛。這些長度超過150納米的纖毛由大量PSXX四肽重復序列構成，每個重復單元中三羥基脯氨酸（THP）和絲氨酸分別連接2個和1個O-聚糖鏈，糖鏈總質量占比超過95%。高分辨率電鏡密度清晰地揭示了8種單糖類型（包括巖藻糖、半乳糖、鼠李糖等）以及甲基化、乙酰化、硫酸化等多種共價修飾。水分子占比超過模型體積的10%，與糖殘基形成龐大的氫鍵網絡。沿糖纖毛核心還分布著鉀離子等陽離子，每個陽離子與相鄰三個重復單元的糖鏈和THP殘基形成八面體配位，甚至誘導一個甘露糖殘基采用罕見的“扭曲船式”構象來滿足配位幾何要求。該團隊將此糖基化模式命名為“PSXX型糖原纖維”，并發現其核心糖基化基序在多種物種中存在保守結構，提示早期進化的結構-功能關系。

深圳醫學科學院創始院長、深圳灣實驗室主任顏寧，清華大學生命學院博士生黃雋豪、副教授閆創業為本文的共同通訊作者。黃雋豪、水木學者陶慧、陳晟為本文共同第一作者。科研助理崔亞華、博士生徐藝然為研究工作做出了重要貢獻。

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