在GLP-1之外，下一代肽類藥物如何突破臨床前開發瓶頸？

近年來，隨著GLP-1受體激動劑/類似物在代謝疾病治療領域取得突破性進展，推動肽類藥物邁入高速發展期，已成為全球新藥研發的重要方向。據統計，全球已有超80種肽類藥物獲批上市，臨床在研管線突破500個[1]。肽類藥物憑借高特異性、可靈活調節的藥代動力學特性以及模塊化的結構設計等獨特優勢，適應癥從減重擴展到心血管、炎癥、腫瘤等領域，治療版圖不斷擴張。

然而，研發熱潮背后，臨床前開發中的技術瓶頸正成為行業發展的關鍵制約因素。近期，藥明康德藥物代謝與動力學部（DMPK）團隊在知名行業媒體PharmaPhorum上發表了文章《Beyond GLP-1: Preclinical hurdles and solutions for next-generation peptide therapeutics》。該文章從GLP-1類似物為切入點，梳理了下一代肽類藥物臨床前研發的核心難點及解決思路，為全球肽類藥物研發提供了重要的參考。（點擊文末“閱讀原文/Read more”可瀏覽文章詳情）

肽類藥物多點開花，臨床前瓶頸亟待突破

相較于傳統小分子，肽類藥物具有高特異性和低毒性的優勢。自2020年以來，全球超60%的代謝藥物創新與肽類似物相關，其中GLP-1受體激動劑在晚期糖尿病處方中占比近45%。憑借精準靶向優勢，在腫瘤領域肽類藥物管線規模已擴大20%以上。2022年至2025年間，肽類藥物臨床試驗注冊量增長約30%，印證了其良好的增長勢頭。

盡管前景廣闊，但肽類分子固有的不穩定性與遞送難題仍然是主要阻礙。數據顯示，近50%的肽類分子在胃腸道環境中30-60分鐘內即發生降解，嚴重限制了口服給藥；約25%的早期研發項目因穩定性及配方問題而終止。因此，提升穩定性與延長半衰期已成為下一代肽類藥物研發的重要突破方向。

目前，行業普遍采用脂化/脂肪酸偶聯、骨架修飾、非天然氨基酸引入、環化結構設計、“儲庫”型制劑配方等策略來延長半衰期。這些技術已成功將給藥頻率從每日一次優化至每周甚至每月一次，顯著提升了用藥便利性。據統計，超55%的新型肽類制劑采用了聚乙二醇化或脂化等穩定技術，其半衰期延長至12小時以上。

然而，長效化策略在帶來臨床優勢的同時，也大幅增加了分子結構的復雜度，對體外吸收、分布、代謝、排泄（ADME）及早期體內藥代動力學（PK）表征提出了更高要求。與傳統小分子或抗體藥物不同，結構改造后的多肽往往伴隨代謝途徑、清除機制及組織分布的改變，給臨床前研究帶來了很大的不確定性，這也是全球研發領域面臨的共性難題。

GLP-1藥物開發經驗助力下一代肽類藥物研發

對于GLP-1類似物的開發團隊已積累了豐富的經驗，可為下一代肽類藥物應對ADME挑戰提供重要參考。藥明康德DMPK團隊的文章以GLP-1開發經驗為切入點，從半衰期延長策略、體內ADME研究、PK/TK整合應用三個維度，系統闡述了相關技術挑戰及解決方案。

文章指出，對于長效肽類藥物的體外ADME研究和早期體內PK研究，需重點關注四個核心維度：

• 不同物種（如實驗動物與人體）體內血漿對藥物的穩定效果存在差異；

• 藥物分子中的連接子（linker）或經過修飾的部分，可能會出現意外斷裂；

• 藥物在體內停留時間延長后，會改變腎臟對藥物的代謝處理方式；

• 藥物與體內白蛋白結合或被組織儲存的情況，會影響藥物在體內的分布。

文章指出，常規實驗室檢測（比如檢測血漿中藥物的穩定性、肝細胞對藥物的代謝情況、藥物的滲透能力、藥物與體內蛋白的結合程度等）依然至關重要，但需要結合長效肽類藥物的特點進行調整優化。這類肽類藥物通常會產生更復雜的代謝產物，采用傳統實驗方法難以獲得準確的研究數據。此外，研發早期的代謝產物鑒定非常重要，可以確保檢測方法能覆蓋母藥及其主要代謝產物，為后續研究提供可靠支持。

自GLP-1藥物開發以來，肽類藥物的體內ADME研究方法已實現顯著迭代。其中，放射性標記技術已成為肽類ADME表征的關鍵工具。該技術能夠在藥理學相關濃度下，精準追蹤母藥及其代謝產物，獲得完整的代謝和排泄途徑，并為臨床前向臨床轉化提供有效信息。

此外，文章指出長效肽類藥物的毒理學研究具有獨特性。其ADME特征變化（如吸收動力學、白蛋白結合、代謝穩定性等），會直接影響劑量范圍的選擇、暴露邊際的計算、延遲起效與恢復趨勢的評估，以及靶器官毒性的解讀。因此，亟需將早期ADME研究獲得的認知整合到毒理學研究設計中。

文章提醒盡管GLP-1的研究經驗極具參考價值，但不宜將其直接推廣至所有肽類藥物。隨著具備雙重作用機制、非常規連接子、高疏水性等特征的新型分子不斷涌現，不同類型藥物的ADME行為差異顯著，需要建立定制化的毒理學研究策略。

文章最后展望了下一代肽類藥物臨床前的發展趨勢，明確提出三大核心方向：第一，肽類工程技術的發展速度已超越傳統ADME的覆蓋范圍，放射性標記研究將成為復雜肽類分子臨床前研究的必備環節；第二，全面的臨床前表征正在成為肽類藥物研發的關鍵差異化因素，能夠幫助研發團隊推進安全性與代謝特征更為明確的候選分子；第三，下一代肽類藥物的研發，需更早、更具戰略性開展臨床前研究，提升對于結構-處置關系（structure-disposition relationships）的理解。

圖片來源：123RF

一體化平臺助力下一代多肽藥物DMPK研究

針對肽類藥物臨床前研發的核心難題，藥明康德DMPK建立了覆蓋體外性質評價、代謝穩定性研究及體內藥代動力學分析的一體化研究體系，可在藥物發現至IND申報階段持續提供支持。

基于多組織、多基質研究平臺，團隊能夠在全血、血漿、溶酶體、肝腎S9、組織勻漿及模擬胃腸液等多種體系中開展穩定性與代謝研究，系統評估多肽在不同生理環境中的代謝路徑與清除機制，從而揭示結構修飾與暴露水平之間的關聯。同時，通過整合肝細胞、微粒體及多種屬研究，可定量獲得半衰期與固有清除率等關鍵參數，為種屬選擇與劑量預測提供依據。

依托對多肽在胃腸道、肝臟、腎臟及循環系統中代謝差異的系統研究經驗，藥明康德DMPK能夠從機制層面解析多肽藥物的ADME行為，并結合蛋白結合、滲透性及代謝產物鑒定研究，支持結構優化與遞送策略設計。

此外，藥明康德DMPK還圍繞肽類藥物建立了覆蓋放射性標記、放射性ADME研究的系統化解決方案，可全面解析藥物在體內的吸收、分布、代謝與排泄特征。針對GLP-1類似物低劑量、長半衰期及脂鏈修飾帶來的研究挑戰，團隊開發以14C多位點標記為核心的研究策略，通過在脂鏈或關鍵結構片段引入放射性標記，實現對代謝途徑與循環代謝物的精準追蹤，滿足物質平衡與代謝物半定量分析的需求。通過組織分布研究（QWBA，Quantitative Whole-Body Autoradiography）可深入了解肽類藥物的體內分布和清除規律。

目前，該平臺已支持全球超過百項多肽研發項目，并貫穿篩選優化、候選分子確定及IND階段研究流程，實現從早期機制理解到臨床轉化的連續賦能。

隨著新技術不斷攻克肽類藥物的穩定性與遞送難題，加之臨床對更安全、更高效新藥的迫切需求，肽類藥物的潛力將進一步釋放。通過跨學科協同與標準化研究流程，藥明康德DMPK能夠幫助客戶降低多肽藥物開發中的不確定性，加速候選分子向臨床階段推進，成為連接創新分子設計與可開發藥物的重要賦能平臺。

參考資料：

[1] 肽治療市場規模、份額、增長和行業分析，按類型（注射、口服、其他）、按應用（癌癥、代謝紊亂、中樞神經系統、其他）、區域見解和預測到2035年. Retrieved March 25, 2026, from https://www.businessresearchinsights.com/zh/market-reports/peptide-therapeutics-market-127601

[2] Beyond GLP-1: Preclinical hurdles and solutions for next-generation peptide therapeutics. Retrieved March 25, 2026, from https://pharmaphorum.com/rd/beyond-glp-1-preclinical-hurdles-and-solutions-next-generation-peptide-therapeutics

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