美國癌癥研究協會年會精彩落幕！賦能抗癌創新，這些信息值得關注

近日，備受矚目的美國癌癥研究協會（AACR）年會在美國圣地亞哥落幕。作為全球歷史悠久、規模盛大的癌癥研究國際會議之一，AACR匯聚了來自世界各地的研究機構和創新企業，共同探討癌癥發生機制、診斷方法及前沿治療策略。

作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德依托一體化、端到端的CRDMO平臺，持續支持全球合作伙伴加速抗癌療法的研發進程。在今年的AACR大會中，藥明康德生物學業務平臺（WuXi Biology）也展示了多個壁報內容，展示一體化平臺在腫瘤藥物發現中的應用，以及在新興腫瘤療法、腫瘤耐藥機制等領域的多項研究進展。

高通量藥物發現一體化平臺

針對早期安全性評估、ADC療法研發、整合素抑制劑篩選等腫瘤領域的挑戰，藥明康德生物學業務平臺建立了端到端一體化平臺，平臺涵蓋了高通量篩選、體內外藥理、組織毒理評估等環節，為加速全球合作伙伴的藥物發現與轉化提供了重要工具。

壁報| An Integrated In Vitro Profiling Platform for the Simultaneous Assessment of Anti-Cancer Efficacy and Multi-Organ Toxicity

在腫瘤藥物研發中，早期研發階段對藥物風險的了解有限，這直接導致了大量候選分子最終因安全性問題在后期失敗。針對這一痛點，研究團隊構建了一體化體外分析平臺，在研發早期實現療效與安全性的同步評估。

其中，療效評估模塊涵蓋了高通量細胞活性篩選、功能表型實驗、下游分子分析等能力，用于評估候選藥物的抗腫瘤和抗轉移潛力；毒性評估模塊能夠在正常細胞模型中，通過一系列檢測評估潛在毒性。這一平臺將安全性風險評估“前移”，有助于更高效、風險更低的藥物篩選與轉化。

壁報| Integrated ADC platform: from discovery to functional evaluation

抗體偶聯藥物（ADC）已在腫瘤治療中取得顯著成功，并逐步拓展至自身免疫性疾病等其他治療領域。但與此同時，這類療法的研發也面臨著一系列挑戰。

在這項研究中，團隊構建了一體化ADC發現平臺，可高效生成針對復雜靶點的高親和力抗體，并結合高通量篩選技術，加速抗體發現。同時，其高通量偶聯平臺可快速完成多種連接子與載荷組合的ADC構建。

在單次實驗中，該平臺支持構建數百種偶聯分子變體，并可同步開展細胞毒性與穩定性評估。此外，平臺還提供從載荷評估、體外藥效測試到作用機制研究的端到端服務，全面支持 ADC 早期研發，助力應對該領域的新挑戰。

壁報| Development of an Integrated High-Throughput Assay Platform for the Screening of Selective Integrin Inhibitors in Cancer

整合素已經成為癌癥治療的新興靶點。這類細胞內外的連接器，整合素通過激活促生存信號通路和重塑腫瘤微環境，促進了癌細胞侵襲、轉移以及循環腫瘤細胞的生存。

為了加速選擇性整合素抑制劑的發現與優化，研究團隊開發了一體化高通量篩選平臺。該平臺整合了一系列分析技術，可高效評估小分子、多肽、抗體及ADC等多種藥物類型對多個整合素靶點的抑制活性。同時，利用該平臺的細胞系，研究者能夠在更貼近生理特性的條件下，體外驗證化合物的選擇性與效力。

新興腫瘤治療模式研究進展

近年來，一系列新興療法為癌癥治療提供了新方向。藥明康德生物學業務平臺也致力于多種療法在癌癥治療領域的應用。在今年的AACR大會中，多張壁報就展示了研究團隊在mRNA 遞送、T細胞銜接器（TCEs）、靶向蛋白降解（TPD）等技術領域的研究進展。

壁報| EpCAM-CD3 Bispecific Antibody-Encoding mRNA Delivered by lung-targeted lipid nanoparticles suppresses orthotopic lung tumor growth

雙特異性T細胞銜接器（BiTE）能夠同時結合腫瘤相關抗原與T細胞表面抗原，在腫瘤治療中展現出巨大潛力。不過，這類療法也面臨著生產難度高、半衰期短等挑戰。對此，一項應對策略是采用靶向遞送系統將編碼BiTE的mRNA送入體內，使T細胞成為持續產生BiTE的“活體藥物工廠”。

該研究中，團隊開發了一種具有肺選擇性的靶向脂質納米顆粒（LNP），并構建了編碼BiTE的mRNA-LNP。體外分析證實，mRNA-LNP能有效殺傷腫瘤細胞并激活人源T細胞；在體內動物實驗中，mRNA-LNP具有顯著的抗腫瘤療效，展現了編碼BiTE的mRNA-LNP在實體瘤治療中的潛在價值。

壁報| Novel Non-CRBN-based Molecular Glue Identification and Corresponding E3 Ligase Target Deconvolution through multi-Omics analysis

壁報| Exploration of novel E3 ligase to support targeted protein degradation (TPD) drug discovery

靶向蛋白降解（TPD）通過泛素-蛋白酶體系統發揮作用，為攻克傳統意義上“不可成藥”的靶點提供了全新策略。然而，目前TPD領域的研究高度依賴于CRBN、VHL等少數經典E3連接酶，限制了可降解靶蛋白的范圍。為突破這一瓶頸，藥明康德生物學業務平臺在兩項研究中分別展開探索，拓展了TPD技術可用的E3連接酶工具箱。

在一項研究中，團隊構建了一個包含約5000 個化合物的分子膠庫，并篩選鑒定出超過100個潛在苗頭化合物，其中既有依賴經典CRBN的分子，也發現了不依賴CRBN的新型分子膠。此外，團隊建立了鄰近標記細胞系并結合蛋白質組學分析和表達調控策略，解析驗證了這些候選E3連接酶。

另一項研究借助DNA 編碼文庫（DEL）篩選方法，鑒定出另一類E3連接酶復合物CTLH的底物受體GID4。研究人員開發了與GID4結合的小分子配體，并基于這些配體構建了靶向 BRD4的蛋白降解靶向嵌合體分子。這些分子在生化層面表現出強效的三元復合物結合能力，在細胞水平也展現出顯著的蛋白降解活性。

壁報| Combining PD-1 Blockade with DLL3-Targeted T Cell Engager Potentiates Antitumor Efficacy in Small Cell Lung Cancer

小細胞肺癌（SCLC）惡性程度高、預后較差，且在治療后易復發。DLL3在SCLC腫瘤細胞表面高表達，而在正常組織中表達較低，因此被認為是T細胞銜接器（TCE）的理想靶點。但腫瘤免疫浸潤有限及免疫抑制微環境的存在，限制了TCE單藥的療效。

為此，研究團隊將靶向DLL3的TCE與PD-1抑制劑聯合使用，增強了針對SCLC的抗腫瘤免疫反應。在小鼠模型中，該聯合療法的療效優于TCE單藥治療。PD-1抑制劑的加入，有效逆轉了腫瘤浸潤T細胞PD-1的表達上調，從而改善免疫抑制性微環境，促進T細胞啟動與激活。這些發現為小細胞肺癌聯合療法提供了支持。

壁報｜Synchronously implanted cold tumor abrogates anti-PD-1 response of hot tumor in a syngeneic mouse model

同步癌（synchronous cancer）是指與原發腫瘤在同一時間發生的第二原發腫瘤，可出現在相同或不同器官。目前，同步癌對原發腫瘤進展與治療的影響仍不明確。

為探究這一問題，研究團隊構建了一類特殊的小鼠模型，同時在不同器官植入兩種腫瘤：一種對免疫治療敏感的結直腸癌（“熱”腫瘤），以及不敏感的肺癌（“冷”腫瘤）。當小鼠同時攜帶兩種腫瘤時，原本對PD-1抑制劑敏感的結直腸癌出現了明顯的治療抵抗，腫瘤體積增大，表明第二腫瘤的存在改變了機體的免疫狀態，導致第一腫瘤對免疫治療的應答減弱。這一結果提示，同步癌患者體內的不同腫瘤之間可能存在相互影響，在設計治療策略時需綜合考慮。

圖片來源：123RF

此外，在此次AACR大會上，藥明康德生物學業務平臺的多張壁報聚焦于腫瘤治療耐藥性，針對ADC、BTK抑制劑、KRAS抑制劑、BCL-2抑制劑等靶向藥物類型，構建了多種體內外腫瘤模型，為模擬相關藥物的臨床耐藥表型、闡明耐藥機制并開發克服耐藥性的治療策略提供了一系列新平臺。

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