近日，備受矚目的美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會在美國圣地亞哥落幕。作為全球歷史悠久、規(guī)模盛大的癌癥研究國際會議之一，AACR匯聚了來自世界各地的研究機構(gòu)和創(chuàng)新企業(yè)，共同探討癌癥發(fā)生機制、診斷方法及前沿治療策略。

作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德依托一體化、端到端的CRDMO平臺，持續(xù)支持全球合作伙伴加速抗癌療法的研發(fā)進程。在今年的AACR大會中，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺（WuXi Biology）也展示了多個壁報內(nèi)容，展示一體化平臺在腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用，以及在新興腫瘤療法、腫瘤耐藥機制等領(lǐng)域的多項研究進展。

高通量藥物發(fā)現(xiàn)一體化平臺

針對早期安全性評估、ADC療法研發(fā)、整合素抑制劑篩選等腫瘤領(lǐng)域的挑戰(zhàn)，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺建立了端到端一體化平臺，平臺涵蓋了高通量篩選、體內(nèi)外藥理、組織毒理評估等環(huán)節(jié)，為加速全球合作伙伴的藥物發(fā)現(xiàn)與轉(zhuǎn)化提供了重要工具。

壁報| An Integrated In Vitro Profiling Platform for the Simultaneous Assessment of Anti-Cancer Efficacy and Multi-Organ Toxicity

在腫瘤藥物研發(fā)中，早期研發(fā)階段對藥物風(fēng)險的了解有限，這直接導(dǎo)致了大量候選分子最終因安全性問題在后期失敗。針對這一痛點，研究團隊構(gòu)建了一體化體外分析平臺，在研發(fā)早期實現(xiàn)療效與安全性的同步評估。

其中，療效評估模塊涵蓋了高通量細胞活性篩選、功能表型實驗、下游分子分析等能力，用于評估候選藥物的抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移潛力；毒性評估模塊能夠在正常細胞模型中，通過一系列檢測評估潛在毒性。這一平臺將安全性風(fēng)險評估“前移”，有助于更高效、風(fēng)險更低的藥物篩選與轉(zhuǎn)化。

壁報| Integrated ADC platform: from discovery to functional evaluation

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）已在腫瘤治療中取得顯著成功，并逐步拓展至自身免疫性疾病等其他治療領(lǐng)域。但與此同時，這類療法的研發(fā)也面臨著一系列挑戰(zhàn)。

在這項研究中，團隊構(gòu)建了一體化ADC發(fā)現(xiàn)平臺，可高效生成針對復(fù)雜靶點的高親和力抗體，并結(jié)合高通量篩選技術(shù)，加速抗體發(fā)現(xiàn)。同時，其高通量偶聯(lián)平臺可快速完成多種連接子與載荷組合的ADC構(gòu)建。

在單次實驗中，該平臺支持構(gòu)建數(shù)百種偶聯(lián)分子變體，并可同步開展細胞毒性與穩(wěn)定性評估。此外，平臺還提供從載荷評估、體外藥效測試到作用機制研究的端到端服務(wù)，全面支持 ADC 早期研發(fā)，助力應(yīng)對該領(lǐng)域的新挑戰(zhàn)。

壁報| Development of an Integrated High-Throughput Assay Platform for the Screening of Selective Integrin Inhibitors in Cancer

整合素已經(jīng)成為癌癥治療的新興靶點。這類細胞內(nèi)外的連接器，整合素通過激活促生存信號通路和重塑腫瘤微環(huán)境，促進了癌細胞侵襲、轉(zhuǎn)移以及循環(huán)腫瘤細胞的生存。

為了加速選擇性整合素抑制劑的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化，研究團隊開發(fā)了一體化高通量篩選平臺。該平臺整合了一系列分析技術(shù)，可高效評估小分子、多肽、抗體及ADC等多種藥物類型對多個整合素靶點的抑制活性。同時，利用該平臺的細胞系，研究者能夠在更貼近生理特性的條件下，體外驗證化合物的選擇性與效力。

新興腫瘤治療模式研究進展

近年來，一系列新興療法為癌癥治療提供了新方向。藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺也致力于多種療法在癌癥治療領(lǐng)域的應(yīng)用。在今年的AACR大會中，多張壁報就展示了研究團隊在mRNA 遞送、T細胞銜接器（TCEs）、靶向蛋白降解（TPD）等技術(shù)領(lǐng)域的研究進展。

壁報| EpCAM-CD3 Bispecific Antibody-Encoding mRNA Delivered by lung-targeted lipid nanoparticles suppresses orthotopic lung tumor growth

雙特異性T細胞銜接器（BiTE）能夠同時結(jié)合腫瘤相關(guān)抗原與T細胞表面抗原，在腫瘤治療中展現(xiàn)出巨大潛力。不過，這類療法也面臨著生產(chǎn)難度高、半衰期短等挑戰(zhàn)。對此，一項應(yīng)對策略是采用靶向遞送系統(tǒng)將編碼BiTE的mRNA送入體內(nèi)，使T細胞成為持續(xù)產(chǎn)生BiTE的“活體藥物工廠”。

該研究中，團隊開發(fā)了一種具有肺選擇性的靶向脂質(zhì)納米顆粒（LNP），并構(gòu)建了編碼BiTE的mRNA-LNP。體外分析證實，mRNA-LNP能有效殺傷腫瘤細胞并激活人源T細胞；在體內(nèi)動物實驗中，mRNA-LNP具有顯著的抗腫瘤療效，展現(xiàn)了編碼BiTE的mRNA-LNP在實體瘤治療中的潛在價值。

壁報| Novel Non-CRBN-based Molecular Glue Identification and Corresponding E3 Ligase Target Deconvolution through multi-Omics analysis

壁報| Exploration of novel E3 ligase to support targeted protein degradation (TPD) drug discovery

靶向蛋白降解（TPD）通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)發(fā)揮作用，為攻克傳統(tǒng)意義上“不可成藥”的靶點提供了全新策略。然而，目前TPD領(lǐng)域的研究高度依賴于CRBN、VHL等少數(shù)經(jīng)典E3連接酶，限制了可降解靶蛋白的范圍。為突破這一瓶頸，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺在兩項研究中分別展開探索，拓展了TPD技術(shù)可用的E3連接酶工具箱。

在一項研究中，團隊構(gòu)建了一個包含約5000 個化合物的分子膠庫，并篩選鑒定出超過100個潛在苗頭化合物，其中既有依賴經(jīng)典CRBN的分子，也發(fā)現(xiàn)了不依賴CRBN的新型分子膠。此外，團隊建立了鄰近標記細胞系并結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)分析和表達調(diào)控策略，解析驗證了這些候選E3連接酶。

另一項研究借助DNA 編碼文庫（DEL）篩選方法，鑒定出另一類E3連接酶復(fù)合物CTLH的底物受體GID4。研究人員開發(fā)了與GID4結(jié)合的小分子配體，并基于這些配體構(gòu)建了靶向 BRD4的蛋白降解靶向嵌合體分子。這些分子在生化層面表現(xiàn)出強效的三元復(fù)合物結(jié)合能力，在細胞水平也展現(xiàn)出顯著的蛋白降解活性。

壁報| Combining PD-1 Blockade with DLL3-Targeted T Cell Engager Potentiates Antitumor Efficacy in Small Cell Lung Cancer

小細胞肺癌（SCLC）惡性程度高、預(yù)后較差，且在治療后易復(fù)發(fā)。DLL3在SCLC腫瘤細胞表面高表達，而在正常組織中表達較低，因此被認為是T細胞銜接器（TCE）的理想靶點。但腫瘤免疫浸潤有限及免疫抑制微環(huán)境的存在，限制了TCE單藥的療效。

為此，研究團隊將靶向DLL3的TCE與PD-1抑制劑聯(lián)合使用，增強了針對SCLC的抗腫瘤免疫反應(yīng)。在小鼠模型中，該聯(lián)合療法的療效優(yōu)于TCE單藥治療。PD-1抑制劑的加入，有效逆轉(zhuǎn)了腫瘤浸潤T細胞PD-1的表達上調(diào)，從而改善免疫抑制性微環(huán)境，促進T細胞啟動與激活。這些發(fā)現(xiàn)為小細胞肺癌聯(lián)合療法提供了支持。

壁報｜Synchronously implanted cold tumor abrogates anti-PD-1 response of hot tumor in a syngeneic mouse model

同步癌（synchronous cancer）是指與原發(fā)腫瘤在同一時間發(fā)生的第二原發(fā)腫瘤，可出現(xiàn)在相同或不同器官。目前，同步癌對原發(fā)腫瘤進展與治療的影響仍不明確。

為探究這一問題，研究團隊構(gòu)建了一類特殊的小鼠模型，同時在不同器官植入兩種腫瘤：一種對免疫治療敏感的結(jié)直腸癌（“熱”腫瘤），以及不敏感的肺癌（“冷”腫瘤）。當(dāng)小鼠同時攜帶兩種腫瘤時，原本對PD-1抑制劑敏感的結(jié)直腸癌出現(xiàn)了明顯的治療抵抗，腫瘤體積增大，表明第二腫瘤的存在改變了機體的免疫狀態(tài)，導(dǎo)致第一腫瘤對免疫治療的應(yīng)答減弱。這一結(jié)果提示，同步癌患者體內(nèi)的不同腫瘤之間可能存在相互影響，在設(shè)計治療策略時需綜合考慮。

圖片來源：123RF

此外，在此次AACR大會上，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺的多張壁報聚焦于腫瘤治療耐藥性，針對ADC、BTK抑制劑、KRAS抑制劑、BCL-2抑制劑等靶向藥物類型，構(gòu)建了多種體內(nèi)外腫瘤模型，為模擬相關(guān)藥物的臨床耐藥表型、闡明耐藥機制并開發(fā)克服耐藥性的治療策略提供了一系列新平臺。

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