近日，一項(xiàng)發(fā)表于國(guó)際知名期刊《Cell Reports Medicine》的突破性研究，首次對(duì)原發(fā)性干燥綜合征（pSS）患者的腸道微生物組及其代謝產(chǎn)物進(jìn)行了多維度、多界面的全景式解析。研究通過對(duì)561名受試者（包括206名pSS患者和355名非pSS對(duì)照）的腸道樣本進(jìn)行宏基因組鳥槍法測(cè)序，并整合血清與糞便代謝組學(xué)分析，系統(tǒng)揭示了pSS患者腸道微生物（細(xì)菌、真菌、病毒）的全面失調(diào)狀態(tài)，以及它們與宿主免疫紊亂之間的潛在聯(lián)系，為這一復(fù)雜自身免疫疾病的診斷與治療提供了全新的見解和潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。

圖形摘要

核心發(fā)現(xiàn)一：多界微生物聯(lián)合失調(diào)

研究發(fā)現(xiàn)，pSS患者的腸道微生態(tài)在細(xì)菌、真菌、病毒三個(gè)界面上均發(fā)生了顯著改變。

• 細(xì)菌層面：鑒定出49種差異顯著的細(xì)菌物種。其中，副血鏈球菌、唾液乳桿菌和小韋榮球菌等19種細(xì)菌在患者體內(nèi)顯著富集，而普雷沃菌、普拉梭菌等30種潛在有益菌則顯著減少。

• 真菌層面：發(fā)現(xiàn)19種差異真菌物種。白色念珠菌、阿魯納洛克馬拉色菌和限制性馬拉色菌等主要富集于患者腸道。

• 病毒層面：檢測(cè)到高達(dá)1,323個(gè)病毒操作分類單元（vOTU）在患者與對(duì)照間存在顯著差異。富集于患者的病毒主要感染鏈球菌、大腸桿菌、克雷伯菌等條件致病菌。

研究進(jìn)一步構(gòu)建了多界微生物互作網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)患者與健康人的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)存在明顯差異，提示微生物群落間的穩(wěn)態(tài)被打破，形成了pSS相關(guān)的特異性共生模式。

核心發(fā)現(xiàn)二：微生物組合展現(xiàn)卓越診斷潛力

研究團(tuán)隊(duì)利用機(jī)器學(xué)習(xí)模型評(píng)估了這些微生物特征對(duì)pSS的診斷價(jià)值。結(jié)果令人振奮：單獨(dú)使用細(xì)菌、真菌或病毒特征構(gòu)建的診斷模型已表現(xiàn)出良好性能。而將三者特征整合的“多界聯(lián)合模型”診斷效能最佳，交叉驗(yàn)證AUC高達(dá)0.950。

為驗(yàn)證其普適性，研究在一個(gè)地理上獨(dú)立的中國(guó)西部隊(duì)列（56名pSS患者，58名健康對(duì)照）中進(jìn)行了驗(yàn)證。盡管效能略有下降，但聯(lián)合模型的診斷性能依然穩(wěn)健（AUC=0.742），且多種核心菌群（如韋榮球菌、唾液乳桿菌、念珠菌等）的變化趨勢(shì)在東西方隊(duì)列中保持一致，證明了這些微生物標(biāo)志物的可靠性。

核心發(fā)現(xiàn)三：代謝重塑與毒力因子富集

功能與代謝組學(xué)分析揭示了患者腸道菌群的功能“重編程”和有害代謝物的積累。

• 功能變化：pSS患者的腸道微生物功能圖譜顯示，與芳香族化合物（如苯甲酸、甲苯）降解、毒力調(diào)控、抗菌素耐藥性相關(guān)的通路顯著增強(qiáng)。特別值得注意的是，與毒力相關(guān)的SaeS-SaeR雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)在患者中富集。

• 代謝產(chǎn)物改變：患者血清中肌酐、硫酸吲哚酚、氧化三甲胺、犬尿氨酸等促炎或具有毒性的代謝物水平升高。而在糞便中，具有抗炎作用的短鏈脂肪酸（丁酸、丙酸）和免疫調(diào)節(jié)代謝物吲哚顯著耗竭。網(wǎng)絡(luò)分析顯示，pSS中富集的細(xì)菌與有害代謝物呈正相關(guān)，與有益代謝物呈負(fù)相關(guān)，構(gòu)成了一個(gè)有害的“微生物-代謝物”軸。

核心發(fā)現(xiàn)四：關(guān)鍵菌株攜帶“武器庫(kù)”，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)促炎能力

研究對(duì)三種pSS中高度富集的關(guān)鍵細(xì)菌（副血鏈球菌、唾液乳桿菌、小韋榮球菌）進(jìn)行了深入基因組分析，發(fā)現(xiàn)了它們可能驅(qū)動(dòng)免疫異常的“武器庫(kù)”：

1、免疫原性：它們編碼了大量與人類蛋白質(zhì)高度相似的B細(xì)胞和T細(xì)胞抗原表位，為“分子模擬”引發(fā)自身免疫反應(yīng)提供了可能。

2、毒力因子：攜帶豐富的毒力相關(guān)基因，涉及粘附、定植、免疫逃逸和應(yīng)激適應(yīng)。

3、耐藥基因：普遍攜帶針對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、喹諾酮類等多種抗生素的耐藥基因。

體外功能驗(yàn)證顯示，來自pSS患者的糞便菌群上清液能夠強(qiáng)烈刺激外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC），使其產(chǎn)生高水平的TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17和IFN-γ等促炎因子。單獨(dú)用上述三種關(guān)鍵細(xì)菌或白色念珠菌刺激PBMC，也都能特異性誘導(dǎo)不同組合的促炎細(xì)胞因子釋放，直接證明了這些pSS富集微生物具有驅(qū)動(dòng)免疫炎癥的能力。

核心發(fā)現(xiàn)五：臨床特征對(duì)菌群有特定影響

研究還觀察到患者臨床特征對(duì)菌群的具體影響：

• 用藥影響：與未用藥的pSS患者相比，接受藥物治療（如潑尼松、來氟米特等）的患者腸道菌群多樣性降低，部分特定菌種（如齒雙歧桿菌、韋榮氏菌等）的豐度發(fā)生改變，但整體群落結(jié)構(gòu)未受根本性重塑。

• 間質(zhì)性肺病（ILD）：在pSS患者中，是否合并ILD對(duì)腸道菌群整體結(jié)構(gòu)影響不大，但鑒定出數(shù)個(gè)在合并ILD的患者中特異性改變的菌種，如富集的韋氏布勞特氏菌、屎腸球菌和表皮葡萄球菌，提示了ILD可能與特定菌群變化相關(guān)。

研究意義與未來展望

該研究首次通過大規(guī)模、多界面的系統(tǒng)分析，繪制了pSS患者腸道微生態(tài)失調(diào)的全景圖譜，不僅鑒定出具有高診斷價(jià)值的跨域微生物標(biāo)志物組合，還從功能、代謝、基因組和體外實(shí)驗(yàn)多個(gè)層面，深入闡釋了腸道菌群失調(diào)可能通過分子模擬、代謝物失衡、攜帶毒力因子并直接刺激免疫細(xì)胞等多重機(jī)制，參與pSS的免疫紊亂和疾病進(jìn)展。這為未來開發(fā)基于微生物組的診斷工具、飲食干預(yù)或靶向特定菌群的微生態(tài)療法提供了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)依據(jù)和新的方向。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00194-1

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