近日，哈爾濱醫科大學附屬第二醫院/中國科學院杭州醫學研究所?和?浙江省腫瘤醫院研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Aptamer-Targeted PrPC Drives Colorectal Cancer Metastasis via a LYN-STAT3 Complex and Enables Liquid Biopsy Detection”，本研究中，研究人員采用Cell-SELEX策略開發了一種高親和力的適配體探針WHY-3E，成功將細胞朊病毒蛋白（PrPC）鑒定為關鍵分子靶點。研究人員發現，PrPC在結直腸癌（CRC）組織中顯著上調，且與不良臨床預后密切相關。功能上，PrPC通過調控MSN促進腫瘤惡性表型，包括遷移和侵襲。值得注意的是，WHY-3E適配體在患者隊列中檢測PrPC陽性循環外泌體時，靈敏度達90.6%，特異性達89.0%。這些發現加深了對結直腸癌進展機制的理解，并為靶向PrPC的適配體在無創診斷中的應用提供了新的策略途徑。

結直腸癌轉移分子機制與PrPC介導的信號調控

01

結直腸癌（CRC）是全球癌癥相關死亡的主要原因，主要由轉移性傳播驅動。然而，盡管在了解結直腸癌進展的分子驅動因素方面做出了重大努力，但協調轉移的復雜信號網絡尚未完全闡明。

（PrPC）是一種糖基化的膜蛋白，近期證據表明，PrPC在多種惡性腫瘤的發展過程中也起著關鍵作用。PrPC定位于質膜，可作為信號傳導樞紐發揮作用。PrPC通過與JNK通路上游分子相互作用，調節Rac1活性，促進偽足形成和細胞遷移。同時，PrPC在質膜上與EGFR共定位，增強其二聚化和活化，進而啟動細胞內的轉錄程序。然而，這種以膜為中心的觀點掩蓋了更為復雜的生物學現實。

PrPC被證實具有作為結直腸癌篩查生物標志物的潛力

02

鑒于WHY-3E對腫瘤細胞來源的外泌體具有極高的結合親和力，研究人員進一步研究了其作為結直腸癌患者循環外泌體檢測指標的潛力，以評估其作為液體活檢生物標志物的臨床應用價值。隨后，研究人員將能夠與PrPC蛋白結合的適配體命名為AptCRC-PrPC。研究人員從結直腸癌患者（n = 180例）和健康志愿者（n = 73例）的血液樣本中分離出了循環外泌體。統計結果顯示，與健康對照組相比，結直腸癌組中AptCRC-PrPC+循環外泌體的水平顯著升高，其診斷準確率為90.1%，AUC值為0.944。此外，研究人員發現，在晚期腫瘤患者中，AptCRC-PrPC+循環外泌體的比例也明顯升高，利用該指標區分早期和晚期疾病的準確率為75.6%，AUC值為0.811。與傳統的血清腫瘤標志物CEA和CA19-9相比，AptCRC-PrPC+循環外泌體的檢出率高達90.5%，遠高于CEA的28.3%和CA19-9的13.9%，這一結果與先前的研究結果一致。

基于這些研究結果，研究人員旨在評估AptCRC-PrPC+ crExos在監測結腸癌治療進展方面的應用潛力。研究結果表明，AptCRC-PrPC+ crExos在輔助診斷和術后監測方面優于傳統的血清標志物，具有很高的臨床應用前景。總之，WHY-3E適配體能夠特異性識別來自結腸癌的PrPC+外泌體，其在診斷準確性及對術后變化的敏感性方面表現優異。

AptCRC-PrPC+ 循環外泌體可作為高靈敏度和高特異性的液體活檢生物標志物

結論

03

總之，研究人員證明PrPC通過直接調控MSN的表達，在促進細胞轉移過程中起著致癌作用。研究人員還發現USP18能與PrPC結合，阻止其在結腸癌細胞中的降解。因此，PrPC/LYN/STAT3/MSN這條信號通路有望成為治療結腸癌的新靶點。本研究證實了PrPC的惡性作用，并揭示了靶向PrPC在結腸癌治療中的潛在價值。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75758

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