近日，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院李婧/楊長(zhǎng)青/夏璐團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)發(fā)表于國(guó)際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》的研究，首次在免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新的信號(hào)軸，它像引擎一樣驅(qū)動(dòng)著代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD，原非酒精性脂肪性肝病）向炎癥、纖維化乃至肝癌發(fā)展。更重要的是，研究團(tuán)隊(duì)不僅闡明了其分子機(jī)制，還通過(guò)虛擬篩選找到了靶向該通路的先導(dǎo)化合物，并成功構(gòu)建了可精準(zhǔn)遞送至肝臟巨噬細(xì)胞的納米顆粒，在動(dòng)物模型中顯著改善了疾病。這項(xiàng)研究為開(kāi)發(fā)治療MASLD及相關(guān)代謝性炎癥疾病的新藥提供了全新的機(jī)制框架和極具前景的候選策略。

工作模型：髓系Mas-PKM2-Spi1乳酰化軸促進(jìn)MASLD進(jìn)展，并可被MM@NP-TFDG靶向干預(yù)

核心發(fā)現(xiàn)：骨髓細(xì)胞中的“Mas-PKM2-Spi1乳酰化軸”

MASLD影響著全球超三分之一的成年人，其核心特征之一是肝臟內(nèi)持續(xù)且無(wú)法消退的炎癥，但具體機(jī)制不明。本研究將目光聚焦于肝臟中具有關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)作用的骨髓細(xì)胞。

研究團(tuán)隊(duì)首先在人類(lèi)MASLD患者和小鼠模型的肝臟骨髓細(xì)胞中，均發(fā)現(xiàn)一種名為Mas的G蛋白偶聯(lián)受體顯著上調(diào)，且其表達(dá)水平與疾病嚴(yán)重程度正相關(guān)。通過(guò)構(gòu)建髓系細(xì)胞特異性敲除Mas1基因的小鼠，他們證實(shí)刪除該基因可通過(guò)減輕肝臟脂肪堆積、抑制炎癥反應(yīng)，顯著緩解高脂飲食誘導(dǎo)的MASLD。

深入的機(jī)制研究表明，Mas并非孤立行動(dòng)。它在病理狀態(tài)下會(huì)與糖酵解的關(guān)鍵限速酶PKM2直接結(jié)合。這種相互作用穩(wěn)定了PKM2的二聚體形式，并促使其進(jìn)入細(xì)胞核。在細(xì)胞內(nèi)，PKM2驅(qū)動(dòng)的糖酵解過(guò)程會(huì)產(chǎn)生大量乳酸。研究首次發(fā)現(xiàn)，這些乳酸會(huì)催化轉(zhuǎn)錄因子Spi1在第208位賴(lài)氨酸（K208）發(fā)生一種名為“乳酰化”的翻譯后修飾。

機(jī)制解析：“乳酰化”如何點(diǎn)燃炎癥之火？

Spi1的K208位點(diǎn)位于其DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該位點(diǎn)的乳酰化修飾極大地增強(qiáng)了Spi1在細(xì)胞核內(nèi)的滯留及其與DNA的結(jié)合能力。被激活的Spi1隨后結(jié)合到一系列促炎、促衰老基因的啟動(dòng)子區(qū)域，強(qiáng)力驅(qū)動(dòng)這些被稱(chēng)為“衰老相關(guān)分泌表型”（SASP）的基因表達(dá)。SASP是細(xì)胞衰老和慢性炎癥的核心特征，會(huì)進(jìn)一步招募更多免疫細(xì)胞，形成惡性循環(huán)，推動(dòng)MASLD向更嚴(yán)重的階段發(fā)展。

因此，這條“Mas-PKM2-Spi1乳酰化軸”構(gòu)成了一個(gè)完整的致病鏈條：骨髓細(xì)胞中Mas表達(dá)上調(diào) → 與PKM2結(jié)合增強(qiáng)糖酵解和乳酸產(chǎn)生 → 乳酸驅(qū)動(dòng)Spi1發(fā)生K208乳酰化 → 激活SASP相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄 → 引發(fā)并維持肝臟的炎癥性衰老環(huán)境，加速疾病進(jìn)展。

臨床轉(zhuǎn)化：虛擬篩選發(fā)現(xiàn)抑制劑，納米技術(shù)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)打擊

在揭示這一新機(jī)制的同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)致力于尋找干預(yù)策略。他們通過(guò)虛擬篩選了77,900種化合物，最終鎖定了一種天然多酚化合物：茶黃素-3,3‘-雙沒(méi)食子酸酯（TFDG）。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TFDG能直接與Mas結(jié)合，破壞Mas與PKM2的相互作用，從而有效阻斷下游的PKM2核轉(zhuǎn)位、Spi1乳酰化及SASP基因表達(dá)，在細(xì)胞層面重現(xiàn)了基因敲除的保護(hù)效果。

為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)、高效的體內(nèi)治療并減少副作用，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了一種仿生納米遞送系統(tǒng)。他們將TFDG裝載于可生物降解的PLGA納米顆粒核心，并在外層包裹上一層從巨噬細(xì)胞提取的細(xì)胞膜，構(gòu)建出“巨噬細(xì)胞膜包被的納米顆粒”（MM@NP-TFDG）。這層“偽裝”使納米顆粒能有效逃避機(jī)體免疫清除，并利用同源靶向作用，主動(dòng)富集于肝臟的病變巨噬細(xì)胞中。

在高脂飲食誘導(dǎo)的MASLD小鼠模型中，MM@NP-TFDG治療展現(xiàn)出了卓越的療效。與游離的TFDG或未包膜的納米顆粒相比，MM@NP-TFDG能更有效地在肝臟巨噬細(xì)胞中蓄積，顯著降低肝臟脂肪變性、血清轉(zhuǎn)氨酶和乳酸水平，并強(qiáng)力抑制整個(gè)Mas-PKM2-Spi1信號(hào)軸及下游的炎癥衰老標(biāo)志物。該療效依賴(lài)于骨髓細(xì)胞中的PKM2，且未觀察到明顯的器官毒性。

研究意義與未來(lái)展望

這項(xiàng)研究不僅首次系統(tǒng)地闡明了骨髓細(xì)胞中Mas通過(guò)代謝重編程和表觀遺傳修飾（乳酰化）驅(qū)動(dòng)MASLD炎癥衰老的完整機(jī)制，還成功完成了從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)化合物篩選到靶向納米療法開(kāi)發(fā)的全鏈條驗(yàn)證。所定義的“Mas-PKM2-Spi1乳酰化軸”為理解MASLD的免疫代謝失調(diào)提供了全新視角，而MM@NP-TFDG則展示了針對(duì)該通路進(jìn)行精準(zhǔn)干預(yù)的轉(zhuǎn)化潛力，為開(kāi)發(fā)治療MASLD的創(chuàng)新藥物奠定了堅(jiān)實(shí)的理論與實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02704-6

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