冷知識：把卵巢關冰箱里攏共分幾步？

臨床上，我們經常會遇到一些情況，需要把卵巢給關起來，不讓她發揮功能。這種治療方案被廣泛用于子宮內膜異位癥，子宮腺肌癥等雌激素依賴性的疾病。也會被用于大齡女性，卵巢儲備下降的情況下，做試管嬰兒促排卵之前的性激素降調節。

這類用來關卵巢禁閉的藥物，叫做GnRHa，中文名叫促性腺激素釋放激素激動劑。顧名思義，它的作用機制就是能使促性腺激素釋放激素的釋放變得非常激動。

要理解這玩意兒，先要從下丘腦—垂體—卵巢的上下級關系說起。

人體內分泌系統是分等級的，為了方便理解，我們把這三個等級理解為：高層干部——中層領導——工作腺體。高層干部就是下丘腦，中層干部就是垂體，卵巢屬于工作腺體。下丘腦是分管人體內分泌的最大的分管領導，這個大領導下頭有一個副總，就是中層干部腦垂體。腦垂體又領導了一幫小弟，包括性腺（女人的卵巢、男人的睪丸）、甲狀腺、腎上腺等，這些就屬于工作腺體。

人體其他組織器官直接利用的激素來自于工作腺體，如，甲狀腺分泌甲狀腺素，卵巢和睪丸分泌雌激素、孕激素、雄激素等。這些工作腺體的要發揮工作，需要有垂體分泌的激素作為精神食糧。垂體每天都會下達任務給各個工作腺體，告訴每個工作腺體每天都主要任務和具體工作量，任務會以垂體激素的形式書面傳達到特定工作腺體。如，給甲狀腺下達的任務，通過促甲狀腺素傳達，給性腺下達的任務通過促性腺激素傳達。促性腺激素有兩種，卵泡刺激素和黃體生成素，兩種激素分別代表兩種不同的任務，卵泡刺激素的任務是告訴卵巢要讓卵泡發育并分泌雌激素了，而黃體生成素的任務是告訴卵巢要形成黃體并分泌雌激素和孕激素給受精卵著床做好準備。卵泡刺激素主導月經周期的前半周期，黃體生成素主導月經周期的后半周期，在前半周期和后半周期之間有個交界點，黃體生成素會出現一個瞬時高峰，形成非常高聳的LH/FSH比值，目前認為這就是誘發排卵的原因。所以卵巢排卵也是受腦垂體指揮的。

腦垂體干活也不能擅自做主，因為它還有一個頂頭上司，就是下丘腦。腦垂體的工作，是受下丘腦指揮的，下丘腦雖然統管全局，但并不直接領導工作腺體，而是通過給腦垂體分派任務而發揮工作的。下丘腦給腦垂體分派的任務，會以促激素釋放激素的形式體現，不同任務表現為不同的促釋放激素。如，要指揮甲狀腺，就會給垂體發送促甲狀腺素釋放激素的指令，垂體收到促甲狀腺素釋放激素，就會增加促甲狀腺素的釋放，從而刺激甲狀腺更努力的工作。要指揮卵巢，就會分泌促性腺激素釋放激素給垂體，垂體收到促性腺激素釋放激素的指令，就會分泌更多的卵泡雌激素和黃體生成素，讓卵巢更勤奮的工作。

因為腦垂體是工作腺體的直接上級領導，所以她對工作腺體的狀態會很敏感，她會根據工作腺體的工作狀態隨時調整自己的工作量，工作腺體的工作量夠了，她就會暫停或減少促激素的釋放，工作腺體的工作量不夠，滿足不了身體需求，她就會增加促激素的釋放。同理，下丘腦也會以同樣的機制聽取腦垂體的意見，適當調整自己的工作狀態。這就是內分泌系統的反饋機制。

作為統管內分泌的分管大領導，下丘腦不光要聽取垂體的意見，也要聽取來自工作腺體（卵巢、甲狀腺等）基層人員的反饋。例如，在卵泡期，一定水平的雌激素，會抑制下丘腦釋放促性腺激素（GnRH），從而控制垂體釋放卵泡刺激素的量，避免對卵巢造成過度刺激。

下丘腦是個好老大，從來不會過分要求下屬，無論是對垂體，還是對工作腺體。但人類有時候很壞，為了讓卵巢超負荷工作，多排卵，會用藥物遮住下丘腦的雙眼，讓他看不見體內雌激素的增加，從而不停催促下丘腦指揮卵巢工作，這樣就能排更多卵子。有時候，卵巢會受到過度刺激，導致一些列全身問題，如胸腹水、低蛋白血癥，甚至嚴重的還會危及性命。

促排卵藥物，克羅米芬是一種雌激素受體拮抗劑，推測其促排卵的機制可能是作用于下丘腦，它結構和雌激素相似，搶占了下丘腦識別體內雌激素的受體，這樣會讓下丘腦長時間內看不見體內的雌激素活性，從而抑制了正常雌激素向下丘腦反饋的通道，下丘腦就會持續增加促性腺激素釋放激素的分泌，刺激垂體持續增加卵泡刺激素和黃體生成素的分泌，從而刺激卵泡過度發育。

另一種類似機制的藥物，就是促性腺激素釋放激素激動劑，和促排卵藥物不同，它是作用于垂體的一種藥物，長得和下丘腦產生的天然促性腺激素釋放激素很相似，但是作用強50~100倍，它和垂體上對應受體的結合能力也要比天然激素更強（親和力強80~100倍），所以它不僅能力強，還是占著茅坑就不讓的主兒。它不僅占著茅坑不讓，甚至還會直接把馬桶蹲壞，持續作用一段時間后，就會導致垂體無馬桶可用的場景。這時候，垂體失去了接受下丘腦信號的工具，變成了不聽話的聾子，這時候，無論下丘腦給它發多少指令，它都不會分泌卵泡雌激素（FSH）和黃體生成素（LH）。由于缺少FSH和LH，卵巢也躺平睡覺，不工作了！卵巢暫停一切和排卵、分泌雌激素有關的業務。于是，人就會出現類似絕經的狀態。這也被叫做藥物性卵巢切除。當然不是真的切除哈，停藥一段時間，腦垂體會修建新的馬桶，重新開始接收來自下丘腦的指令，讓卵巢恢復工作。

臨床上使用的GnRHa，通常是注射用的緩釋劑，包括亮丙瑞林緩釋劑、戈舍瑞林緩釋劑，每28天注射一次，這樣能卵巢就會持續處于關閉狀態，卵巢一直不工作，一直不排卵，體內一直處于缺乏雌激素、孕激素的狀態。

但是，打第一針GnRHa的時候，剛開始卵巢并不會被馬上抑制，反而是過渡激發。因為GnRHa的作用活性比天然GnRH強50~100倍，在它剛坐上馬桶，馬桶還沒壞的時候，垂體和卵巢依次都會被受到過度刺激，這時候，垂體、卵巢一激靈，反而會分泌更多雌激素。這個就是點火效應。隨著GnRHa的持續作用，垂體上的受體被破壞，接下來才會進入全面抑制狀態。

臨床上的應用。

1.對抗雌激素

由于用藥期間沒有雌激素作用，一些雌激素依賴的靶器官就會暫時萎縮，也包括雌激素依賴的疾病。如，子宮內膜異位癥，子宮腺肌癥，子宮肌瘤等，這些疾病在持續用藥的情況下，體積會顯著縮小，癥狀會顯著減輕。臨床上常常用來作為術后的補充治療，或者術前的輔助治療以降低手術難度、減少出血量。子宮腺肌癥的時候，有的子宮特別大，如果想通過放置左炔諾孕酮緩釋系統的宮內節育器治療，節育器很容易脫落，先打三個月GnRHa針，讓子宮體積顯著縮小后，再放環，就比較容易放穩。

2.下丘腦垂體性腺軸的關機重啟動

隨著年齡增長，卵巢儲備衰退，或者有些多囊卵巢綜合癥的患者，都會比較容易出現垂體激素和卵巢周期性不太協調的情況。這個會在基礎性激素水平上表現為偏高的基礎雌激素水平，和失衡的FSH/LH比值。這個有點像是一臺內存配置不夠的電腦，運行時間一長，系統就很慢，要被拖垮死機的狀態。所以，很多年齡稍大的女性，或者多囊卵巢綜合癥的女性，時不時的會出現無排卵性月經。這就是電腦用著用著就死機了。

電腦死機了怎么辦呢？GnRHa的一項功能，專業上叫做垂體功能的“降調節”，就是從卵巢到垂體到下丘腦的反饋機制變得不太敏感了，系統內存超載，把電腦關機（主要是垂體關機，GnRHa持續作用10多天就能實現此功能，也就是前面講的把坑位蹲爛掉），然后系統重啟，又會重新恢復反饋機制的敏感性。重新啟動的系統，卵泡發育更健康，排卵更規律，內分泌段周期性更穩定。

類似的功能也可以通過口服短效口服避孕藥來實現。