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一文帶你讀懂這些抗風(fēng)濕藥！

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性的、炎癥性的自身免疫病，其癥狀分為關(guān)節(jié)癥狀和關(guān)節(jié)外癥狀。關(guān)節(jié)癥狀包括關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵、畸形等，關(guān)節(jié)外癥狀則為血管炎、心肌炎、間質(zhì)性肺炎等內(nèi)臟并發(fā)癥。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以致殘率高著稱，嚴(yán)重的關(guān)節(jié)外并發(fā)癥還可危及生命！

RA致殘率隨病程增長而增長，15年病程以上的患者中，致殘率超過60%。除了病程，診斷是否及時、治療是否規(guī)范，對致殘率影響很大，現(xiàn)有RA患者致殘率高與過往診治不及時、治療不規(guī)范有很大關(guān)系。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療、規(guī)范治療，是避免類風(fēng)濕殘疾的4大要素。

目前，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療仍以藥物治療為主。治療類風(fēng)濕的藥物，可以簡單分為兩類：

• 控制癥狀的——如非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、外用藥等。

• 改變病情的——如傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥（csDMARDs）、靶向合成抗風(fēng)濕藥（tsDMARDs）、生物制劑（boDMARDs）與生物仿制藥（bsDMARDs）等。

今天要介紹的傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥（csDMARDs），是目前治療類風(fēng)濕的“主力軍”，最常用的包括五種：甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶、羥氯喹、艾拉莫得，其他還包括硫唑嘌呤、青霉胺、金制劑等，接下來就來看它們有哪些優(yōu)缺點(diǎn)。

五種常用csDMARD優(yōu)缺點(diǎn)

① 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的首選藥，是一種二氫葉酸還原酶抑制劑，可以抑制淋巴細(xì)胞的增殖和活化。

甲氨蝶呤被稱為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的“錨定藥”，只要沒有禁忌癥，所有類風(fēng)關(guān)患者都應(yīng)該首先使用甲氨蝶呤來治療。除了單藥治療，甲氨蝶呤也常與其他類風(fēng)濕藥聯(lián)用，是類風(fēng)關(guān)患者使用最多的一種藥。

>>>>甲氨蝶呤最大的優(yōu)點(diǎn)——是其兼顧療效、耐受性與經(jīng)濟(jì)性。

?療效：甲氨蝶呤具有抑制白細(xì)胞的趨向性，有直接的抗炎作用，并且有較強(qiáng)的免疫抑制作用，有很好的阻止類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)破壞的作用，并且可持續(xù)應(yīng)用5~6年或以上。

?耐受性：甲氨蝶呤具有很好的耐受性，小劑量應(yīng)用很少引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，一些較輕的不良反應(yīng)，一般通過調(diào)整劑量即可緩解。

?經(jīng)濟(jì)性：與生物制劑、靶向合成抗風(fēng)濕藥乃至同類藥物中的艾拉莫得等相比，甲氨蝶呤的價格更具有經(jīng)濟(jì)性。

>>>>甲氨蝶呤的缺點(diǎn)——主要是其引起的不良反應(yīng)。

最常見的是胃腸道癥狀、皮疹、脫發(fā)等，預(yù)防胃腸道反應(yīng)可以通過餐后服藥、注射給藥、護(hù)胃等方法來減輕。在甲氨蝶呤的副作用中，尤其要警惕的是肝毒性和骨髓抑制，服藥期間應(yīng)定期監(jiān)測血象和肝功能。

此外，同服葉酸有助于降低甲氨蝶呤的副作用，而肝腎功能不全者、孕婦不宜使用甲氨蝶呤，甲氨蝶呤不可與氯霉素、左旋咪唑、復(fù)方磺胺甲惡唑等聯(lián)用。

② 來氟米特

來氟米特也是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一線用藥，是一種低分子量異噁唑類化合物，具有抗增殖活性，可抑制免疫并發(fā)揮抗炎作用。

當(dāng)患者存在甲氨蝶呤禁忌癥時，來氟米特就是單藥治療的第二選擇，其使用率僅次于甲氨蝶呤。對于單藥治療效果不佳的患者，也常將來氟米特與甲氨蝶呤聯(lián)用。

>>>>來氟米特的優(yōu)點(diǎn)——是療效確切，不良反應(yīng)較少。試驗證實，來氟米特可明顯改善患者的臨床癥狀和體征，其療效與甲氨蝶呤相當(dāng)，將來氟米特與甲氨蝶呤聯(lián)用用藥，治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎效果明顯。

>>>>來氟米特的缺點(diǎn)——同樣是其不良反應(yīng)，常見的包括惡心、厭食、嘔吐、口腔潰瘍、腹瀉、皮疹、脫發(fā)、肝酶升高等。來氟米特的不良反應(yīng)與劑量呈正相關(guān)，正常使用一般不容易發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，切忌過量使用。

此外，有嚴(yán)重肝腎功能不全、活動性胃腸道疾病、免疫缺陷者慎用，孕婦、備孕婦女、哺乳期婦女、過敏者、兒童禁用。應(yīng)用來氟米特期間，應(yīng)定期監(jiān)測肝功能和血常規(guī)。

③ 柳氮磺吡啶

在國外，柳氮磺吡啶的使用率較高，而國內(nèi)的使用率較低。實際上，在甲氨蝶呤禁忌時，單藥治療的次選藥除了來氟米特，指南還推薦柳氮磺吡啶，也是可以作為類風(fēng)濕單藥治療的。

柳氮磺吡啶屬于磺胺類抗菌藥，具有抗炎和抗菌的雙重作用，還能抑制免疫復(fù)合物及類風(fēng)濕因子的合成，從而改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病理損傷的發(fā)生。

>>>>柳氮磺吡啶的優(yōu)點(diǎn)——是其療效確切，可與青霉胺、金制劑、羥氯喹相當(dāng)，但其毒性相對較小，見效較快（4~8周），對患者的關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)外表現(xiàn)均能產(chǎn)生改善。

>>>>柳氮磺吡啶的缺點(diǎn)——是其可造成胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，其對造血系統(tǒng)的毒性少見，但也可引起貧血、粒細(xì)胞減少等。其較輕的不良反應(yīng)，如皮疹、男性生殖腺抑制，一般停藥后可恢復(fù)。

但是，有腎功能減退者應(yīng)慎用柳氮磺吡啶，對磺胺類藥物過敏者應(yīng)忌用，不可與硫唑嘌呤、巰嘌呤等聯(lián)用。應(yīng)用期間，應(yīng)做好血常規(guī)、肝功能、腎功能監(jiān)測。

④ 艾拉莫得

艾拉莫得是傳統(tǒng)合成抗風(fēng)藥中的“后起之秀”，是我國自主研發(fā)的，在2011年上市，主要用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。

>>>>艾拉莫得的優(yōu)點(diǎn)——是其效果與耐受性良好，單藥治療與甲氨蝶呤相當(dāng)，并且擅長與其他類風(fēng)濕藥物聯(lián)用。而且，艾拉莫得與其他“老大哥”相比，具有自己獨(dú)到的特點(diǎn)，除了具有免疫抑制和抗炎作用，還具有骨保護(hù)和抗肺纖維化的作用，為合并骨質(zhì)疏松、肺間質(zhì)肺炎的類風(fēng)關(guān)患者提供了新的選擇。

>>>>艾拉莫得的缺點(diǎn)——一個是沒有甲氨蝶呤那么好的經(jīng)濟(jì)性，價格較貴，另外就是其不良反應(yīng)。同樣，常規(guī)使用艾拉莫得一般不會發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，要重視的是肝酶升高，如果肝酶升高2~3倍以上，減少劑量后仍不能恢復(fù)，則需要停藥。

此外，服用艾拉莫得期間不可接受活疫苗接種，而孕婦、嚴(yán)重肝病患者、嚴(yán)重消化道潰瘍患者、過敏者不宜使用，艾拉莫得不可與法華林、西咪替丁、苯巴比妥聯(lián)用，與非甾體抗炎藥聯(lián)用需謹(jǐn)慎，因為可能損傷胃。

⑤ 羥氯喹

羥氯喹，其實最早是用來治療瘧疾的，后來偶然發(fā)現(xiàn)其對類風(fēng)濕也有一定的療效，才用于類風(fēng)濕的治療。

羥氯喹治療風(fēng)濕免疫病的作用機(jī)制，目前還不清楚，可能與干擾酶的活性、DNA結(jié)合、抑制前列腺素和吞噬細(xì)胞作用等有關(guān)。

>>>>羥氯喹的優(yōu)點(diǎn)——是可以抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜破壞，一旦顯效后作用持久，停藥后關(guān)節(jié)炎癥可緩解數(shù)月至數(shù)年，甚至可以完全控制。而且，羥氯喹的安全性良好，尤其是妊娠期和哺乳期的婦女也可使用。

>>>>羥氯喹的缺點(diǎn)——一個是起效慢，羥氯喹在人體內(nèi)代謝和排泄都比較緩慢，療效一般在治療后3~6個月才出現(xiàn)。

第二個是副作用，主要是眼部，可引起視網(wǎng)膜病變，雖然發(fā)生率不高，但一旦發(fā)生危害性較大，為了防止眼部病變發(fā)生，對于長期使用羥氯喹、高劑量羥氯喹、肝腎病患者、同時使用它莫西芬、有視網(wǎng)膜或黃斑疾病史、高齡的病友，都應(yīng)該在用藥前和用藥后每年進(jìn)行一次眼科檢查。一旦發(fā)現(xiàn)眼部病變，應(yīng)立即停藥復(fù)診。

五種不常用csDMARDs何時用

① 青霉胺

青霉胺是青霉素的代謝產(chǎn)物，是一種含有巰基的化合物，它與血液中的銅結(jié)合、與網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的鐵結(jié)合、抑制淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化、減少抗體生成、抗炎，從而起到治療類風(fēng)濕的作用。

應(yīng)用青霉胺，不良反應(yīng)較多，劑量較大時更為明顯，尤其表現(xiàn)為肝腎功能損害、味覺喪失、皮疹、胃腸道功能紊亂等。目前，在類風(fēng)關(guān)患者中應(yīng)用青霉胺的情況較少，一般用于病情較輕的類風(fēng)關(guān)患者，或者與其他抗風(fēng)濕藥聯(lián)合應(yīng)用于重癥類風(fēng)關(guān)患者。

② 金諾芬

金諾芬是口服金制劑。金制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可以追溯到上個世紀(jì)20年代。金制劑，不是直接用金子做藥，而是金與巰基化合物結(jié)合形成的多聚體，有很多研究揭示金制劑具有抗炎作用，但金制劑治療類風(fēng)濕的機(jī)制目前還不清楚。

長期使用金制劑，可以改善類風(fēng)關(guān)患者的關(guān)節(jié)腫痛、晨僵等癥狀，并能改善血沉、類風(fēng)濕因子、C反應(yīng)蛋白等指標(biāo)。金制劑可以用于不同病情程度的類風(fēng)關(guān)患者，如果使用，主張在早期就與甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等其他抗風(fēng)濕藥聯(lián)用。

使用金制劑，要注意胃腸道、肝腎功、血常規(guī)等不良反應(yīng)監(jiān)測。

③ 硫唑嘌呤

硫唑嘌呤是一種經(jīng)典的免疫調(diào)節(jié)藥物，其主要作用于T淋巴細(xì)胞，抑制單核細(xì)胞的產(chǎn)生及其功能，抑制免疫球蛋白G和免疫球蛋白M的合成，減少類風(fēng)濕因子的生成，也具有抗炎的作用。

硫唑嘌呤的療效與金制劑、環(huán)磷酰胺相似，可緩解患者的關(guān)節(jié)腫脹和疼痛，對防止發(fā)生骨侵蝕或促進(jìn)骨侵蝕的愈合有治療作用。主要用于病情較重，如有全身表現(xiàn)或合并其他結(jié)締組織病的類風(fēng)關(guān)患者。

硫唑嘌呤的不良反應(yīng)不容忽視，尤其是骨髓抑制、腎功能損害、胎兒畸形、胰腺炎、膽汁淤滯性肝炎等，用藥期間應(yīng)定期檢查血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能。

現(xiàn)在，使用硫唑嘌呤治療類風(fēng)濕已經(jīng)明顯減少。

④ 環(huán)孢素

環(huán)孢素，是從土壤里的2種真菌代謝產(chǎn)物中獲得的環(huán)形多肽，原來用于抑制器官移植中的排異反應(yīng)，1979年起用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

環(huán)孢素減緩骨質(zhì)破壞的作用可能比其他免疫調(diào)節(jié)藥物更強(qiáng)，但卻不作為常規(guī)用藥，這是因為我國患者對環(huán)孢素的耐受性一般不如西方國家患者，容易出現(xiàn)不良反應(yīng)，而且環(huán)孢素的價格較貴。

環(huán)孢素的不良反應(yīng)，主要包括腎損害、胃腸反應(yīng)、高血壓、肝損害與風(fēng)疹等。小劑量應(yīng)用不良反應(yīng)可明顯減少，目前臨床上，主要將其用于腎功能較好、病情較重、病程長及有預(yù)后不良因素的類風(fēng)關(guān)患者，且常用于聯(lián)合治療。

⑤ 環(huán)磷酰胺

環(huán)磷酰胺對體液免疫反應(yīng)的抑制作用比對細(xì)胞免疫的影響大，主要作用于B淋巴細(xì)胞而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，可以改善類風(fēng)關(guān)患者的關(guān)節(jié)癥狀和骨侵蝕，對類風(fēng)濕血管炎也有一定的療效。

不過，環(huán)磷酰胺的不良反應(yīng)較大，主要包括胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、骨髓抑制、肝損害、出血性膀胱炎、性腺抑制等，尤其還會增加腫瘤的發(fā)生率。因此，臨床上很少使用環(huán)磷酰胺治療類風(fēng)濕，如果患者合并血管炎，則可考慮使用。

在使用環(huán)磷酰胺期間，應(yīng)定期檢查血、尿常規(guī)、肝腎功能，服藥期間要多喝水、及時排尿，促進(jìn)其代謝物排出體外，避免在膀胱內(nèi)滯留時間過長。孕婦、白血病、血小板偏低、腎病、腸道疾病、肝病患者應(yīng)禁忌使用環(huán)磷酰胺。

欲治類風(fēng)濕，請先抗風(fēng)濕

為什么類風(fēng)關(guān)患者一經(jīng)確診后就要立刻接受聯(lián)合用藥治療，尤其要接受抗風(fēng)濕治療呢？

這是因為，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的骨侵蝕發(fā)展是非常迅速的，在患者體內(nèi)，自身免疫異常導(dǎo)致滑膜組織遭受免疫系統(tǒng)的錯誤攻擊，導(dǎo)致滑膜炎癥和異常增生，而增生的血管翳對關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)有極強(qiáng)的破壞性，如果關(guān)節(jié)內(nèi)的炎癥不受控制，關(guān)節(jié)損壞的速度非常快。

如果不采取積極、正確的干預(yù)措施，2年關(guān)節(jié)破壞達(dá)50%，3年內(nèi)達(dá)70%，5年內(nèi)達(dá)75%。如果關(guān)節(jié)破壞、畸形了才接受治療，就非常棘手了，要知道類風(fēng)濕導(dǎo)致的關(guān)節(jié)變形是難以逆轉(zhuǎn)的，而且隨著病情加重，還可能出現(xiàn)血管炎、心肌炎等內(nèi)臟并發(fā)癥。

類風(fēng)關(guān)患者要實現(xiàn)停藥緩解，一定要做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，而且治療要規(guī)范，復(fù)診要準(zhǔn)時，生活管理要充分。

很多類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，在疾病早期僅作為關(guān)節(jié)痛治療，疼痛時使用止痛藥，不痛就不管，因此延誤治療讓類風(fēng)濕變難纏。僅僅止痛，是不足以治療類風(fēng)濕的，因為止痛藥能緩解關(guān)節(jié)的腫痛，卻不能徹底熄滅關(guān)節(jié)內(nèi)的炎癥反應(yīng)，無法阻止骨破壞。只有阻止骨破壞，才能阻止類風(fēng)濕致殘，這就需要抗風(fēng)濕藥。

目前，綜合療效、耐受性、經(jīng)濟(jì)性，甲氨蝶呤是指南推薦的首選抗風(fēng)濕藥，一經(jīng)確診類風(fēng)關(guān)患者就要使用，如果甲氨蝶呤禁忌，次選為來氟米特或柳氮磺吡啶，如果單藥治療不達(dá)標(biāo)，則考慮聯(lián)合使用兩種或三種傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥，預(yù)后不良的患者，可以考慮聯(lián)合使用一種傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥+一種生物制劑或靶向抗風(fēng)濕藥。

考慮到甲氨蝶呤等傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥起效慢，對于癥狀較重的患者，則可以聯(lián)合使用非甾體抗炎藥或小劑量糖皮質(zhì)激素來止痛，待癥狀緩解，抗風(fēng)濕藥生效時，則逐漸減停止痛藥物。

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本文來源：風(fēng)濕免疫科趙劍醫(yī)生

責(zé)任編輯：芋子

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