不久前，國家衛生健康委等6個部門聯合制定了《第二批罕見病目錄》，新收錄了86種罕見病。加上2018年第一批收錄的121種罕見病，目前，我國共有207種罕見病納入目錄。

近幾年，罕見病這個詞越來越頻繁地出現在大家的視野中，比如新聞里父親為兒子的復雜疾病研發“自制藥”，再到這兩年醫保的價格談判熱搜，大多數都與罕見病藥物有關。

2021年在網絡被人所知的“藥神父親”，在2022年6月已經帶兒子注射了基因治療藥物，也是全國第一例進行基因治療的Menkes病患者 | 圖源見水印

這兩年的醫保價格談判總是熱搜頭條，而其中每年都會有罕見病相關的藥物被納入國家醫保藥品目錄 | 圖源：央視新聞

因此，不少人對罕見病這個既熟悉又陌生的概念，多少都有這樣的印象：罕見病好像不是那么“罕見”，得了罕見病好像很難治，研究罕見病的專家好像沒有那么多……

但這些粗淺的印象，并不足以描述罕見病的全貌。

罕見病是什么病？真的“罕見”嗎？

其實不同國家對罕見病的定義各不相同，比如美國一般定義為國內患病人數低于20萬人的疾病（即大約1/1500），歐洲則是患病率低于1/2000。

根據中國《中國罕見病定義研究報告2021》，我國對罕見病的定義是：“新生兒發病率小于1/萬、患病率小于1/萬、患病人數小于14萬的疾病劃入罕見病”，要求更多，設置條件更嚴格，主要原因還是中國人口基數較大，要是定義太寬松，會讓藥物研發和醫保的壓力太大。

以歐洲為例，不同國家對罕見病的定義也有所不同，往往需要根據人口、藥物研發等等因素來考慮（單位為每100000人） | 圖源：Chung C C Y, et al. 2022.

你可能會好奇：既然患病率都是千分之一或萬分之一級別，為什么還說可能因為劃定太寬松，給醫療體系帶來壓力呢？那是因為，罕見病這個概念，其實是上千種病的集合，或者說統稱。

據不完全統計，現在已知的罕見病的種數大約在6000-8000這個數字，雖然患病率不會全部都是1/2000，但是這個數字還是很嚇人的——針對3585種罕見病發病率的統計估算，全世界大約有2.63-4.46億人患有各種各樣的罕見病。

這也是為什么，雖然叫罕見病，但是這個群體一點也不“罕見”。

得了罕見病，意味著什么？

得了這種患病概率千分之一的罕見病，意味著什么？會成為眾星捧月般的，受大家悉心關照的稀有對象嗎？

至少在目前，絕大多數罕見病患者都沒有這么幸運。

首先，你得確診自己是什么疾病。

但是實際上，因為醫療資源有限，醫學知識不夠完善等原因，罕見病的診斷是很難的。全世界大約有一半的罕見病患者至今都不知道自己得了什么病，而剩下的一半里，還要面臨診斷延誤、診斷錯誤、沒有治療方案、無人護理等問題。

這意味著什么？假如有一名歐洲的罕見病患者小A，突然疾病發作了，到了醫院小A有25%的可能性，要五年之后才知道自己得了什么病；有40%的情況是，不同的醫生會給小A下不同的診斷，給倒騰不同的治療方案，而這些治療方案大多因為誤診對小A沒什么幫助。

但這一波操作下，小A可能已經為了治病砸了不少錢了。

歐洲罕見病從診斷到治療的“層層篩選”

而在中國，更加緊張的醫療資源使這些比例只會更高。

假設小A很幸運，在短短一年內就得到了準確的診斷，這時醫生翻起了長長的罕見病目錄，很遺憾地告訴小A：你得的病，無藥可醫。因為現在超過90%的罕見病都沒有很好的治療方法。

這也是開頭提到兩年前，那位父親只能自己開發藥物的治療兒子的原因。

于是小A就會陷入長期的入院或者藥物治療，不僅只能勉強維持生命，而且還要一輩子承擔天價的醫療費用——比如囊性纖維化患者一輩子就需要大約28-190萬歐元的醫療費用。

再假設，小A超級無敵幸運，不僅快速確診還發現這個罕見病有非常有效的孤兒藥（罕見病又叫“孤兒病”，因為患者的罕見，宛若“孤兒”），結果ta一看藥價，可能會驚掉下巴：據報告，每位患者平均使用的罕見病藥物價格是其他疾病價格的4.8倍。

可以做一個“簡單數學題”：2014年中國一個新藥的開發需要大約12億美元，而要維持整個藥物行業的研發，要求銷售額至少要150億美元。按照醫保提供的最多資助30萬人民幣（約5萬美元），就需要至少30萬患者——而罕見病的定義，是少于14萬人患病的疾病。那就要求更高的定價，才能讓藥物研發人員和整個行業“回本”。

換句話說，罕見病患者要比其他患者負擔更多的治療費用。

研究罕見病，意味著什么？

但是為什么罕見病藥物會這么貴呢？難道生物醫藥公司都是些黑心企業？其實不止是患者，罕見病的研究者一樣不容易。

不過國內對于罕見病的研究是有不斷上升，甚至趕上常見病的趨勢的，上圖是研究文章的發表數量，下圖則是臨床實驗的數量 | 圖源：Yang L, et al.2015.

假設研究員小B想要研究一種罕見病，小B面臨的第一個問題就是：我的研究對象在哪里？

罕見病雖然定義是14萬人以下，聽起來是個很大的數字，但其實只有少部分病人會去醫院就診，而且零星分布在全國各地的醫院中。

不說大海撈針了，這和泳池里撈針應該是一個難度的。

我們繼續假設，小B運氣不錯，在好幾家醫院里收集到了幾十位罕見病患者的信息，準備開展研究了，這時問題又來了——研究經費從何而來？罕見病大多數是遺傳病，研究罕見病少不了基因測序、數據分析、動物實驗等等，而這些需要的經費并不比普通疾病少。

但從簡單的供需關系上看，患者更廣更多的常見病，往往會得到更多的經費支持；但是多達5000種以上的罕見病，患病機制各不相同，科研經費就這么多，研究者能拿到的往往杯水車薪。

罕見病從診斷到研究開發，每一步都是錢呀，尤其是普通測序（外顯子測序，ES）不起效果時，研究者要判斷罕見病的難度和探究方向就更加復雜 | 圖源：Marwaha S, et al. 2022.

不過假設小B運氣不錯， 剛好申請到了近幾年開始加大罕見病研究資助的國自然基金，拿到了不少研究經費，小B打算大干一場，為這個罕見病開發一種有效的藥物，一勞永逸地解決這個罕見病！

于是小B收集患者信息、測序尋找罕見病靶點、開始篩選不同的藥物；

發現幾百種可能有用地藥物之后開展細胞實驗、動物實驗探索；

最后有五個藥物可能有效，于是上臨床實驗；

一期二期三期臨床做完，運氣特別好有一個藥物被證明有效；

開始漫長地藥物審批，進入四期臨床；

終于，藥物投入正式使用。

于是十幾年也過去了。

新藥研發的流程 | 圖源：中國科學院上海藥物研究所

此外，患者樣本量少帶來的結果不可靠、實驗設計困難、療法不一定廣泛有效等問題，都在困擾著罕見病的研究者們。

可見，對于研究者來說，研究罕見病，開發相關的新藥是一種多么吃力不討好的事情。

不能因為“罕見”，我們就不管不顧

但是，我們不能因為罕見病罕見，或者因為研究“吃力不討好”，就對數億罕見病患者不管不顧。

對于病人，各國政府逐漸意識到罕見病的重要性，紛紛加大相關醫保政策的投入，讓越來越多患者能以可接受的價格，得到最好的治療。也就有了前兩年的天價藥物談判的熱搜。

截止今年，疊加其他藥品準入方式，目前獲批在我國上市的75種罕見病用藥已有50余種納入醫保藥品目錄。

罕見病藥物納入醫保現狀 | 圖源：罕見病綜合報告

針對罕見病的藥物研究，不同國家往往會從研發經費、藥物審批周期、藥物稅費的減免等方面來支持罕見病藥物的開發。我國近幾年也通過完善這方面的法規條例，來更好地支持國內的罕見病研究。

從上世紀末各國政府、研究機構慢慢認識到罕見病并不罕見，同樣值得大眾關注后，從診斷到治療，從研究到藥物，不同的扶持越來越多，但是面對3億患者和數千種疾病，現在的進展還遠遠不夠。

作為一位微不足道的生物科普人，我們也希望能在這方面出一份力，既然現在我國列出了207種罕見病的目錄，那我們就嘗試用簡單易懂的語言，介紹一下這些你可能聽都沒聽過的這些“孤兒病”。

相信只要大家都有所了解，孤兒病將不再孤獨。

參考資料：

• ? Chung C C Y, Hong Kong Genome Project, Chu A T W, et al. Rare disease emerging as a global public health priority[J]. Frontiers in public health, 2022, 10: 1028545.

• ? 中國罕見病/孤兒藥定義第三次多學科專家研討會，中國罕見病定義研究報告2021

• ? 丁香園，罕見病綜合報告

• ? Ferreira C R. The burden of rare diseases[J]. American journal of medical genetics Part A, 2019, 179(6): 885-892.

• ? Yang L, Su C, Lee A M, et al. Focusing on rare diseases in China: are we there yet?[J]. Orphanet journal of rare diseases, 2015, 10(1): 1-2.

• ? Griggs R C, Batshaw M, Dunkle M, et al. Clinical research for rare disease: opportunities, challenges, and solutions[J]. Molecular genetics and metabolism, 2009, 96(1): 20-26.