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撰文：呂雄

骨質(zhì)疏松癥是最常見的代謝性骨病，其特征是骨量減少和骨骼微結(jié)構(gòu)退化，這兩者都會(huì)導(dǎo)致骨強(qiáng)度降低和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。絕經(jīng)后，女性體內(nèi)的雌激素水平下降，這會(huì)導(dǎo)致骨吸收增加而骨形成減少，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者藥物使用現(xiàn)狀[1]

▌雙膦酸鹽

絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者使用雙膦酸鹽類藥物治療呈現(xiàn)出了顯著的療效，對(duì)于絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥，一項(xiàng)網(wǎng)狀Meta分析表明，與安慰劑相比，阿侖膦酸鈉組椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低43%，非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低16%，髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)降低39%；利塞膦酸鈉組椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低39%，非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低22%，髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)降低27%；唑來(lái)膦酸組椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低62%，非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低21%，髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)降低40%；伊班膦酸鈉組椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低33%，而髖部和非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著降低。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究表明，與安慰劑相比，米諾膦酸組椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低59%。

▌地舒單抗

絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者使用地舒單抗可顯著降低新發(fā)椎體、非椎體和部骨折風(fēng)險(xiǎn)，有證據(jù)顯示可持續(xù)10年降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，且提升骨密度無(wú)平臺(tái)期；相較于安慰劑，使用地舒單抗36個(gè)月髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)降低38%，臨床椎體骨折相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低37%，非椎體骨折相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低38%。

▌特立帕肽

絕經(jīng)后女性使用特立帕肽呈現(xiàn)出了顯著的療效。對(duì)于絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者，特立帕肽已被證明可以減少這類患者的椎體和非椎體骨折。與雙膦酸鹽相比，特立帕肽可以更好地降低椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)，并顯著增加6個(gè)月、12個(gè)月和18個(gè)月腰椎骨密度（BMD）的平均變化百分比。此外，特立帕肽與安慰劑相比能顯著降低髖部骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；但以髖部骨折為終點(diǎn)的研究例數(shù)很少，還需要更多數(shù)據(jù)來(lái)確定特立帕肽降低髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)的效果。

▌雷洛昔芬

絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者使用雷洛昔芬展示出一定療效，然而在安全性方面存在潛在風(fēng)險(xiǎn)，可作為二線治療選擇。對(duì)于絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥，雷洛昔芬組相較于安慰劑組患者椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低40%，但對(duì)降低髖部或非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著作用。多中心研究發(fā)現(xiàn)，相較于安慰劑組，雷洛昔芬組顯著增加脊柱、髖部和全身骨密度。用藥24個(gè)月后，與安慰劑相比，每日口服雷洛昔芬60mg，腰椎和髖部的骨密度平均增加比例為2.4%，全身平均增加比例2%。

▌鮭降鈣素

絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者使用鮭降鈣素呈現(xiàn)出一定的療效，然而在安全性方面存在潛在風(fēng)險(xiǎn)，可作為二線治療選擇。與安慰劑相比，降鈣素能夠顯著降低椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于髖部或非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著影響。給藥途徑的靈敏度分析結(jié)果表明，具有椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著降低作用的僅有鼻內(nèi)給藥途徑。對(duì)于既往有椎體骨折史的患者，與安慰劑相比，每日使用200IU鮭降鈣素鼻噴劑還可以顯著降低新發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)。

▌羅莫佐單抗

絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者使用羅莫佐單抗在促進(jìn)新骨形成和抑制骨再吸收的同時(shí)，還能夠增加骨量、骨小梁和皮層厚度，也可顯著增加腰椎、全髖關(guān)節(jié)和股骨頸的骨密度，降低椎體、非椎體和臨床骨折的發(fā)生率；此外，還觀察到跌倒發(fā)生率降低。相較于單純使用阿侖膦酸鈉，使用羅莫佐單抗后序貫阿侖膦酸鈉的骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著下降。

藥物安全性

不同類型的雙膦酸鹽不良反應(yīng)不同。口服雙膦酸鹽常見不良反應(yīng)包括腹痛、惡心、消化不良、反酸等輕度胃腸道反應(yīng)。注射用雙膦酸鹽最常見不良反應(yīng)為一過(guò)性的“類流感樣”癥狀，包括骨痛、發(fā)熱、疲乏、寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)痛和肌痛，癥狀明顯者可予非甾體類抗炎藥對(duì)癥治療。進(jìn)入血液的雙膦酸鹽主要經(jīng)腎臟排泄，對(duì)于腎功能不全的患者，給藥前應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能，肌酐清除率<35mL·min的患者禁用。罕見不良反應(yīng)包括頜骨壞死（ONJ）和非典型性股骨骨折（AFF），長(zhǎng)期雙膦酸鹽治療可能會(huì)增加ONJ和AFF的風(fēng)險(xiǎn)，一旦發(fā)生AFF，應(yīng)立即停藥，停藥后AFF風(fēng)險(xiǎn)迅速下降。

地舒單抗最常見的不良反應(yīng)包括肌肉骨骼疼痛和肢體疼痛，偶見蜂窩織炎病例，罕見低鈣血癥、超敏反應(yīng)、ONJ和AFF病例。不同人群，包括絕經(jīng)后女性、男性、糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥（GIOP）、乳腺癌使用芳香化酶抑制劑患者、前列腺癌接受雄激素剝奪治療患者，地舒單抗均有良好的耐受性。

特立帕肽總體安全性良好，常見不良反應(yīng)有惡心、肢體疼痛、頭痛和眩暈等，禁用于高鈣血癥、除骨質(zhì)疏松癥和成骨不全外的代謝性骨疾病、嚴(yán)重腎臟損害、骨骼惡性疾病、骨骼既往接受過(guò)輻射的患者以及孕婦或哺乳期的婦女。注射特立帕肽后，血鈣濃度可能會(huì)有一過(guò)性輕度升高，或偶見短暫性體位性低血壓，通常短時(shí)間內(nèi)消退，不影響繼續(xù)治療。此外不建議用于基線骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的患者。

雷洛昔芬常見不良反應(yīng)包括潮熱、小腿痛性痙攣、流感癥狀和外周水腫。此外，雷洛昔芬可能會(huì)增加靜脈血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)，包括深靜脈血栓形成和肺栓塞，有活動(dòng)性或既往靜脈血栓栓塞史的婦女禁用。

降鈣素不良反應(yīng)輕微，患者耐受性良好，常見癥狀包括潮紅和胃腸道紊亂。鮭降鈣素是一種多肽類物質(zhì)，有可能發(fā)生系統(tǒng)性過(guò)敏反應(yīng)。疑似對(duì)鮭降鈣素過(guò)敏患者，用藥前應(yīng)使用稀釋后的無(wú)菌鮭降鈣素注射液做皮試。

羅莫佐單抗的常見不良反應(yīng)包括關(guān)節(jié)痛、頭痛、肌肉痙攣、外周水腫、乏力、頸部疼痛、失眠及感覺異常。部分患者可能出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，包括血管性水腫、多形性紅斑、皮炎、皮疹、蕁麻疹等。需要關(guān)注的是主要不良心血管事件，在前一年發(fā)生過(guò)心肌梗死或中風(fēng)患者不應(yīng)使用羅莫佐單抗。若患者在治療期間發(fā)生心肌梗死或中風(fēng)，羅莫佐單抗應(yīng)停用。

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（PMO）的新興治療藥物

▌QL1206：作為中國(guó)研制的首個(gè)地舒單抗生物類似藥，OL1206的出現(xiàn)在一定程度上彌補(bǔ)了地舒單抗在中國(guó)人群中療效數(shù)據(jù)的缺失，盡管隨訪年限較短，但該藥物為中國(guó)PMO婦女提供了一種新的治療選擇。在過(guò)去，地舒單抗被一些PMO的診斷和治療指南推薦為大多數(shù)骨質(zhì)疏松癥患者的初始選擇。

▌奧當(dāng)卡替：新興的CatK抑制劑，可阻斷破骨細(xì)胞功能。奧當(dāng)卡替（每周給藥50mg，給藥時(shí)間為2年）可增加腰椎區(qū)域的BMD，并對(duì)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物產(chǎn)生影響，通過(guò)骨活檢還能觀察到梁狀骨厚度和數(shù)量的增加。此外，奧當(dāng)卡替還顯著改善了BMD（腰椎為10.9%，全髖關(guān)節(jié)為10.3%）。與雙膦酸鹽和地諾單抗等抗骨吸收療法的其他III期試驗(yàn)相比，奧當(dāng)卡替似乎具有相似或更好的增加BMD和降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的作用。奧當(dāng)卡替耐受性良好，最常見的AE是輕度皮膚反應(yīng)和尿路感染。LOFT試驗(yàn)結(jié)果顯示患者可能出現(xiàn)AF和硬斑病樣皮膚損傷。

▌阿巴洛肽：是一種合成的甲狀旁腺激素相關(guān)肽（PTHP）類似物。歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)PMO的臨床實(shí)踐指南中指出，對(duì)于骨折風(fēng)險(xiǎn)極高的PMO女性，例如嚴(yán)重或多發(fā)椎骨骨折的女性，建議使用特立帕肽或阿巴洛肽進(jìn)行為期2年的治療，以減少椎骨和非椎骨骨折。在臨床和非椎體骨折的效果出現(xiàn)時(shí)間方面，阿巴洛肽比特立帕肽作用更早。不良反應(yīng)方面，與特立帕肽相比阿巴洛肽組的高鈣血癥事件較少發(fā)生。這一藥物已經(jīng)顯示出令人興奮的臨床療效，有關(guān)其開發(fā)和潛在可用性正在等待食品藥品管理局的進(jìn)一步審查。

參考文獻(xiàn)：

[1].游如旭,張聰,張玉.骨質(zhì)疏松癥治療藥物合理應(yīng)用專家共識(shí)（2023）[J/OL].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,1-24[2024-09-28]。

[2].周愛萍.絕經(jīng)激素治療骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展[J].中國(guó)城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生,2023,38(06):45-48。

本文來(lái)源：醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道

責(zé)任編輯：葉子

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