顧祝同出生在江蘇安東縣，家里不是很富裕，年幼時經常遭受繼母的打罵。長大后進入保定陸軍軍官學校，成為第六期步科學員。兩年多后畢業，先到長江上游陸軍總部第四旅任見習官，后升為連長。

第二年孫中山在廣州成立護法軍政府，第二次發起護法運動。顧祝同不愿在舊軍隊中效力，于是在1922年1月南下桂林，參加孫中山領導的護法戰爭，加入粵軍第二軍許崇智部。

當時蔣介石正在粵軍第二軍任許崇智的參謀長，顧祝同經同學介紹，前往5拜訪蔣介石，兩人相談甚歡，從此顧祝同的命運便同蔣介石連在了一起。

1924年6月，黃埔軍校成立，蔣介石任校長，特別邀請顧祝同擔任軍校教授部中校戰術教官。該教授部后來成為了準黃埔系的主要集中點，在該部20位教官和軍?？偨坦?，其他各部主任、副主任中，后來擔任過國民黨內軍事要職的就有17人。

在黃埔軍校時期，顧祝同已奠定了在國民黨軍界的基礎。不過由于當時的蔣介石還不是國民黨說一不二的領袖，以后在軍界聲名鵲起的各將領此時還只是第一軍的連排長，大多數還是大頭兵。而顧祝同已是該師中的副師長，所以他在黃埔系內官階較高，在國民黨中也素有“元老”之稱。

第二次北伐戰爭結束后，蔣介石為了壓制各路軍閥，削弱他們的實力，以中央軍帶頭裁軍來迫使地方實力派裁減兵員。顧祝同的第九軍被編為陸軍第二師。顧祝同一下子由軍長變成了師長。雖然顧祝同手下兵力未變，但級別明顯降了。

蔣介石的做法，引發了中央軍與各軍閥的混戰。在1929年爆發的蔣桂戰爭中，顧祝同率第二師前往參戰，占領武漢，隨后升為第一軍軍長。年底又參加討伐反蔣的唐生智、石友三的戰爭。1930年參加中原大戰，重創馮玉祥部，戰后擔任了陸?？哲娍偹玖盥尻栃袪I主任。11月改任潼關行營主任，負責中原軍事善后。

1936年12月西安事變發生后第三日，顧祝同會同劉峙等38名將領致電張學良、楊虎城，要求釋放蔣介石，并提出“任何問題，無不可從長討論，盡量采納，付之實施……”。何應欽于16日出任“討逆軍總司令”，隨即任命劉峙、顧祝同為“討逆軍”東、西集團軍總司令，準備武力解決西安事變。

顧祝同比劉峙高明，就任“討逆軍”西路軍總司令之后消極應付，只令西路軍胡宗南等部在咸陽、寶雞暫時監視東北軍、西北軍和紅軍，他本人則一直在南京積極參加營救蔣的活動。但是劉峙的東路軍卻在積極進軍。25日，西安事變和平解決，蔣介石飛回南京后，顧祝同以其左右逢源的行動受到蔣的嘉獎，積極迎合何應欽進攻西安的劉峙則遭到蔣的嫉恨。

1937年1月1日，顧祝同參加了蔣介石召開的小型會議，研究對西安事變的報復措施。隨后任命顧祝同為軍事委員會西安行營主任兼第一集團軍總司令，指揮5個集團軍，包括蔣鼎文的第二集團軍，朱紹良的第三集團軍，陳誠的第四集團軍，衛立煌的第五集團軍，分別向西安地區推進，施加軍事壓力。顧祝同一面率重兵進駐潼關命令各軍作好進攻準備，一面與張、楊舊部進行緊張的談判。

在顧祝同軟硬兼施的攻勢面前，雙方最終達成協議：第一，東北軍開出漳關至蘇皖邊境整編；第二，楊虎城出國，所部西北軍整編。至此，東北軍、西北軍在顧祝同軟硬兼施的脅迫下完全解體。

隨后與紅軍談判，國民黨承認陜甘邊區政府，工農紅軍改編為第十八集團軍，在雙方的妥協下國共第二次合作正式形成。

抗戰時期，顧祝同擔任第三戰區司令長官。盡管第三戰區與日偽軍接觸范圍很大，但顧祝同采取消極防御戰略，沒有利用第三戰區的有利戰略位置向日軍發起有力攻勢，八年間除在浙贛線一帶與日軍進行過一些戰斗外，發生過的較大戰役僅為浙贛戰役，正面戰場上的大規模戰役多發生在其他戰區。恰恰相反，顧祝同利用轄區的有利條件，以建立戰時經濟為名，大搞走私貿易，大發國難財。

別看抗日不咋地，打內戰卻是一把好手。震驚中外的皖南事變就是他策劃指揮的。

1941年1月4日，新四軍軍部及所屬部隊約9000余人，在軍長葉挺、副軍長項英率領下，從安徽涇縣云嶺出發北上。 1月6日，部隊行至涇縣茂林地區時，顧祝同以新四軍違抗命令、不聽調遣為由，下令圍殲新四軍。第32集團軍上官云相所部8萬余人大舉圍攻，新四軍倉促應戰，血戰7晝夜，終因眾寡懸殊、彈盡糧絕，除約2000人分散突圍外，大部犧牲或被俘。軍長葉挺在與國民黨談判時被扣押，副軍長項英、副參謀長周子昆在突圍中被叛徒殺害，政治部主任袁國平犧牲。

因一手制造了千古奇冤，顧在蔣心中的分量越來越重。由于顧祝同一貫忠心事主，絕對服從，深受蔣的寵信和賞識?？箲鸢四觊g，準黃埔系有起有落，何應欽、蔣鼎文、劉峙、錢大鈞等人均因種種原因，不是被束之高閣，位高而無實權，就是一直保持原來的職位，更有甚者被削去實權，深受冷落之苦。期間只有兩個人不斷升遷，他們便是陳城和顧祝同。

蔣介石挑起全面內戰后，顧祝同積極指揮大軍進攻解放區，他指揮徐州、鄭州30萬兵力進攻冀魯豫解放區，結果被劉鄧大軍殲滅5萬多人，大敗而歸。1947年春，蔣又發動了對陜甘寧解放區和山東解放區的重點進攻。命令顧直取魯中，以解除對南京和上海的威脅，保住國民黨的首腦機關和總部。顧祝同這次精心謀劃，想要在蔣面前好好表現，將所轄24個整編師60個旅共45萬人，分為3個機動兵團，以湯恩伯、王敬久、歐震分別為第一、二、三兵團司令，采取密集靠攏、穩扎穩打、逐步推進的戰術。但是他低估了粟裕和陳毅，到了8月，就被解放軍趕出魯中地區，他苦心經營的對山東重點進攻方案宣告徹底破產。

淮海戰役期間由于白崇禧拒絕指揮武漢、徐州兩大集團的軍事行動，加上徐州剿總總司令劉峙指揮不力，顧祝同不得不以參謀總長的身份到徐州部署對解放軍決戰事宜，提出“守江必守淮”，“放棄次要城市，集中兵力守徐州”，“一處作戰，各方支援”。

但是他的計劃還沒來得及實現，華東野戰軍已發起淮海戰役，西撤的黃伯韜第七兵團被包圍在碾莊地區。顧祝同急令社聿明率部東進解圍，但被解放軍頑強阻擊，黃伯韜兵團被全殲，緊接著，由華中增援的黃維第十二兵團在雙堆集被全殲，之后杜聿明被圍幾天后企圖突圍，其第十三、第二、第十六3個兵團突圍失敗，在陳官莊全軍覆沒。半年時間，在顧祝同直接指揮的淮海戰場上，國民黨主力已基本被全部消滅。

1949年12月7日，蔣讓顧祝同與胡宗南這兩個心腹分別出任西南軍政長官和副長官，準備在西南地區負隅頑抗。顧、胡上任后計劃在成都地區與入川解放軍進行一場決戰，但第一野戰軍賀龍部進兵神速，其計劃未來得及執行便被打破。至此，國民黨在大陸的統治徹底失敗。

顧祝同逃到臺灣后，國民黨上層許多人要求追究其戰敗責任。顧祝同趕緊交出“國防部長”、“參謀總長”、“陸軍總司令”等全部職務，以躲避風頭過關。后經蔣介石說情逃過一劫。

蔣介石深知，在和他一起來臺的高級將領中，真正能像顧祝同這般死心塌地追隨他的并不多。由于顧祝同不拉山頭，沒有自己的勢力，在國民黨中央軍政大員中少有顧祝同的同鄉、親戚，因此蔣介石對他一直信賴與器重。1954年7月，蔣介石晉升顧祝同為“陸軍一級上將”，軍銜達到頂級。

蔣介石年紀大了到臺灣后一直謀劃如何將權力順利的交給兒子蔣經國，這讓顧祝同有了被重新啟用的機會。在選擇陳誠、俞鴻鈞、嚴家淦等人為蔣經國保駕護航之外，蔣介石開始考慮任用一兩位“元老”到臺前“壓陣”，一方面為蔣的權力接交保駕護航，一方面也可以堵住那些被冷落了的大員們的嘴。于是，這個重任便落到了顧祝同身上。

1959年6月，顧祝同被任命為“國防會議秘書長”。這個“國防會議”是國民黨最高決策機構，主要由黨政機關首腦組成，由蔣本人親自主持會議。以后國民黨的重大決策均出自此機構。顧祝同在秘書長的位子上一坐就是八年，蔣對他的器重由此可見一斑。

1975年蔣介石去世后，蔣經國順利接班，已經年邁的顧祝同認為自己使命已經完成，于是向蔣經國提出辭去一切職務。蔣經國考慮后給他安排了一個最高榮譽職位，讓他體面“退休”。

晚年的顧祝同的生活雖不像何應欽那樣多姿多彩，但也豐富快樂。他的親朋故友等常到顧府看望他，這些人里既有他的同鄉、同學，也有他的晚輩及屬下。他很有規律，每天早睡早起，還保持著散步的習慣。他特別喜歡養花，水平不亞于園藝師。

1987年1月17日凌晨4時20分，顧祝同因病在臺灣“三軍總醫院”去世，享年94歲。