上海
撰文︱顧燊團(tuán)隊(duì)
神經(jīng)發(fā)育障礙 （ neurodevelopmental disorders ， NDDs ）是一系列影響大腦正常發(fā)育和功能的疾病，其中約 15% 的病例由單基因突變引起。近九成的 NDDs 至今仍缺乏有效治療方案， 因此認(rèn)清其致病機(jī)制對(duì)于開發(fā)精準(zhǔn)基因療法至關(guān)重要。 香港中文大學(xué)生物醫(yī)學(xué)學(xué)院顧燊 助理 教授課題組前期研究發(fā)現(xiàn)了由中介體（ Mediator ）亞基 MED27 突變導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳 NDD 。中介體是一個(gè)高度保守的復(fù)合體，在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮核心作用。通過它可將結(jié)合在增強(qiáng)子上的轉(zhuǎn)錄因子與啟動(dòng)子處的 RNA 聚合酶 II 連接、從而啟動(dòng)下游基因的轉(zhuǎn)錄。所有 攜帶 MED27 突變的患者均表現(xiàn)出神經(jīng)發(fā)育障礙，并伴有小腦發(fā)育不全和萎縮，提示小腦對(duì)該基因異常高度敏感。
近日 ，香港中文大學(xué)生物醫(yī)學(xué)學(xué)院 助理教授 顧燊 課題組 在 Advanced Science 上發(fā)表了題為
Pathogenicity
of Mediator Complex Subunit 27 (
MED27
) in a Neurodevelopmental Disorder with Cerebellar Atrophy的研究。該研究中課題組構(gòu)建了攜帶患者特異性MED27突變的干細(xì)胞模型以及Med27功能缺失的轉(zhuǎn)基因小鼠，成功復(fù)現(xiàn)了患者的核心表型，包括進(jìn)行性小腦萎縮及運(yùn)動(dòng)障礙。分子機(jī)制研究表明，突變的MED27可破壞中介體復(fù)合物的穩(wěn)定性，削弱其與染色質(zhì)結(jié)合的能力、改變?nèi)旧|(zhì)三維空間結(jié)構(gòu)、最終導(dǎo)致在早期神經(jīng)分化及小腦發(fā)育過程中關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)下調(diào)。
研究團(tuán)隊(duì) 利用干細(xì)胞模型 ， 在早期神經(jīng)分化過程中 通過 CUT&Tag seq 和蛋白組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)患者特異性突變減弱了 MED27 與相鄰中介體亞基之間的相互作用，損壞中介體與染色質(zhì)結(jié)合的能力。進(jìn)一步結(jié)合轉(zhuǎn)錄組分析和 Hi-C 實(shí)驗(yàn)表明，即 早期基因（ immediate early genes, IEGs ）
EGR1
FOS是 MED27 直接調(diào)控的下游靶點(diǎn) 。
課題組同時(shí)構(gòu)建了多個(gè) Med27 敲除的小鼠模型：全身敲除的小鼠早期胚胎致死；中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性敲除導(dǎo)致圍產(chǎn)期死亡，并伴隨小腦發(fā)育不全；而小腦特異性敲除的小鼠則表現(xiàn)為進(jìn)行性小腦萎縮和運(yùn)動(dòng)功能障礙，成功模擬了患者的表型。病理學(xué)分析顯示，小腦浦肯野細(xì)胞（ Purkinje cells, PCs ）數(shù)量顯著減少、樹突發(fā)育缺陷。在分子層面， 單細(xì)胞空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析揭示了
Lhx1為 Med27 直接調(diào)控的下游靶點(diǎn) ，而 Lhx1 是調(diào)節(jié)胚胎腦發(fā)育及 PCs 分化過程中公認(rèn)的重要轉(zhuǎn)錄因子。
MED27 是人類 中介體亞基 （ MED ）的 26 個(gè)亞基之一。 MED27 基因變異會(huì)誘導(dǎo) MED 的不穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致 DNA 占據(jù)紊亂 和 染色質(zhì)相互作用改變 。這些變化最終 關(guān)鍵下游基因的轉(zhuǎn)錄失調(diào)， 特別是那些 對(duì)早期神經(jīng)發(fā)生和小腦發(fā)育至關(guān)重要的主調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子。 該 研究闡明了患者特異性 MED27 突變?cè)谏窠?jīng)發(fā)育過程中引發(fā)關(guān)鍵基因轉(zhuǎn)錄失調(diào)的分子機(jī)制。 這些發(fā)現(xiàn) 不僅建立了多種具有重要價(jià)值的臨床前模型，為后續(xù)基因療法的開發(fā)奠定了實(shí)驗(yàn) 基礎(chǔ)和理論依據(jù)，也為深入理解其他中介體亞基在神經(jīng)發(fā)育中的作用帶來(lái)了啟發(fā)。
香港中文大學(xué)生物醫(yī)學(xué)學(xué)院助理教授 顧燊 為本文的通訊作者，博士生 努爾米拉·伊力亞爾 、 李肖成 和 郭恬語(yǔ) 為共同第一作者 。此項(xiàng)研究也得到了香港中文大學(xué) 王華婷 教授團(tuán)隊(duì)、 關(guān)健明 教授團(tuán)隊(duì)及香港中文大學(xué)（深圳） 雷湧 助理教授團(tuán)隊(duì)的重要支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202505535
制版人：十一
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