乳腺癌是全球女性中最常見的惡性腫瘤，其致死性主要原因是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。除內(nèi)分泌異常、基因突變、環(huán)境等因素外，精神壓力近年來被證明是影響乳腺癌發(fā)生和進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素之一【1】。臨床研究和動(dòng)物模型均顯示，慢性精神壓力通過激素信號(hào)負(fù)向調(diào)控機(jī)體免疫系統(tǒng)及功能，導(dǎo)致身體亞健康、或促進(jìn)患者疾病進(jìn)展【2】。然而，精神壓力對(duì)腫瘤患者癌細(xì)胞以及腫瘤微環(huán)境的影響，尚處于探索階段。

近日，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬東方醫(yī)院俞作仁團(tuán)隊(duì)和生科院王海蕓團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在國(guó)際腫瘤學(xué)期刊Cancer Research發(fā)表了題為Stress Promotes Lung Metastasis in Breast Cancer by Altering Neutrophil Differentiation的研究成果【3】。該研究揭示了慢性精神壓力重塑乳腺癌荷瘤小鼠肺微環(huán)境，誘導(dǎo)產(chǎn)生一類新型中性粒細(xì)胞亞群。研究者將其命名為癌癥-壓力激活型中性粒細(xì)胞（Cancer Stress-Primed （CSP）Neutrophils），以高表達(dá)CCL3、CCL4、CXCL2、IL1R2及C/EBP-beta為主要特征。該中性粒細(xì)胞亞群可促進(jìn)CCR1高表達(dá)乳腺癌細(xì)胞的肺定植及擴(kuò)增，形成肺轉(zhuǎn)移灶。這項(xiàng)研究不僅揭示了精神壓力促進(jìn)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移、影響預(yù)后的表型和調(diào)控機(jī)制，還提出了抑制乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的兩類靶細(xì)胞：CCR1high癌細(xì)胞及CSP_Neutrophil中性粒細(xì)胞。

研究者通過構(gòu)建乳腺癌自發(fā)瘤及移植瘤精神壓力小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在慢性精神壓力刺激下，小鼠腫瘤的原位生長(zhǎng)和肺轉(zhuǎn)移均顯著增加，伴隨著T、B、NK等免疫細(xì)胞被抑制。利用單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)分析了小鼠模型的轉(zhuǎn)移前肺部微環(huán)境，發(fā)現(xiàn)了一種新型中性粒細(xì)胞亞群: Cancer Stress-Primed （CSP）_Neutrophils，高表達(dá)CCL3、CCL4、CXCL2等趨化因子。其分化過程受壓力激素皮質(zhì)酮（CORT）-糖皮質(zhì)激素受體NR3C1互作的調(diào)控。Stress-CORT- NR3C1在肺中性粒細(xì)胞激活轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ，后者可結(jié)合Ccl3和Ccl4的啟動(dòng)子，轉(zhuǎn)錄激活其表達(dá)。CSP_Neutrophils分泌的CCL3和CCL4，通過趨化作用激活轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞表面的CCR1受體，進(jìn)而招募CCR1high 乳腺癌細(xì)胞在肺定植，促進(jìn)轉(zhuǎn)移灶的形成。在中性粒細(xì)胞調(diào)控腫瘤的分子機(jī)制中，中性粒細(xì)胞外捕獲網(wǎng)(NETs)對(duì)癌細(xì)胞的保護(hù)作用已有較多報(bào)道【4】。

為探討本研究結(jié)果的臨床價(jià)值和應(yīng)用潛力，研究者給予荷瘤小鼠模型三種治療策略：1）使用anti-Ly6G抗體，清除中性粒細(xì)胞；2）通過CRISPR/Cas9技術(shù)，條件性敲除中性粒細(xì)胞中的Ccl3/Ccl4；3）使用BX471（一種CCR1拮抗劑），抑制癌細(xì)胞的CCR1信號(hào)。這些干預(yù)措施均顯著抑制了精神壓力刺激下荷瘤小鼠的乳腺癌肺轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步臨床數(shù)據(jù)分析顯示：CCR1高表達(dá)的乳腺癌患者更早出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且無復(fù)發(fā)生存期更短，這些結(jié)果提示CCR1high癌細(xì)胞及CSP_Neutrophil中性粒細(xì)胞有潛力成為抑制乳腺癌患者肺轉(zhuǎn)移的治療 新靶點(diǎn)。

該研究將精神壓力與機(jī)體微環(huán)境中性粒細(xì)胞異質(zhì)性聯(lián)系起來，揭示了精神壓力通過重塑腫瘤微環(huán)境促進(jìn)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的新機(jī)制。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為中性粒細(xì)胞在癌癥中具有“雙刃劍”作用，而本研究明確了精神壓力條件下特定亞群CSP_Neutrophil的促癌能力和分子機(jī)制，并為乳腺癌的靶向干預(yù)提供了新策略。本研究具有理論和應(yīng)用雙重價(jià)值。

俞作仁教授表示：“我們的研究結(jié)果一方面可鼓勵(lì)乳腺癌患者保持輕松愉悅的心態(tài)、主動(dòng)釋壓或者接受心理疏導(dǎo)等，以改善預(yù)后促進(jìn)康復(fù)；另一方面希望能推動(dòng)學(xué)術(shù)界及工業(yè)界靶向CCR1或中性粒細(xì)胞的抗腫瘤新藥研發(fā)”。

原文鏈接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-1763

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

[1] Zhang L, Pan J, Wang M, et al. Chronic Stress-Induced and Tumor Derived SP1+ Exosomes Polarizing IL-1β+ Neutrophils to Increase Lung Metastasis of Breast Cancer.Adv Sci(Weinh). 2025;12(4):e2310266. doi:10.1002/advs.202310266

[2] Reiche EM, Nunes SO, Morimoto HK. Stress, depression, the immune system, and cancer.Lancet Oncol.2004;5(10):617-625. doi:10.1016/S1470-2045(04)01597-9

[3] https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-1763

[4] He XY, Gao Y, Ng D, Michalopoulou E, George S, Adrover JM, et al. Chronic stress increases metastasis via neutrophil-mediated changes to the microenvironment.Cancer Cell2024;42:474-86.e12

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