肝細(xì)胞癌（ Hepatocellular carcinoma ， HCC ；簡(jiǎn)稱肝癌） 是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一 。 我國(guó)是肝癌高發(fā)國(guó)家，每年新發(fā)病例約 50 萬(wàn)，約占全球肝癌新發(fā)病例的半數(shù)以上。 肝癌屬于多因素復(fù)雜疾病，是環(huán)境因素和遺傳因素 交互 作用的結(jié)果。在我國(guó)，大約 80% 的肝癌與乙型肝炎病毒（ Hepatitis B virus, HBV ）感染相關(guān)。但是， HBV 慢性感染者中僅有少部分個(gè)體最終罹患肝癌；同時(shí)，肝癌的發(fā)生具有家族聚集傾向，提示遺傳因素在肝癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院 研究員周鋼橋團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于中國(guó)人群 HBV 相關(guān)肝癌的遺傳易感 性 研究【1-4】。 例如，早在 2010 年 ，該 團(tuán)隊(duì) 在

Nature Genetics

近日，軍事醫(yī)學(xué)研究院周鋼橋/李元豐團(tuán)隊(duì)在國(guó)際 胃腸肝病學(xué)領(lǐng)域 雜志

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圖 1 ：論文首頁(yè)截圖

研究團(tuán)隊(duì)首先在共計(jì) 1,934 例 HBV 相關(guān)肝癌患者和 1,446 例對(duì)照個(gè)體中，驗(yàn)證了 1p36.22 區(qū)域的遺傳 多態(tài)性 位點(diǎn)與肝癌 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 的 相 關(guān)性。隨后的分層分析顯示，該遺傳關(guān)聯(lián)信號(hào)在 具有 肝硬化背景的肝癌患者和對(duì)照個(gè)體中仍 然 顯著 ，從而確證了 1p36.22 區(qū)域 與肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 密切 相關(guān)。

1p36.22 區(qū)域 包含了 數(shù)十個(gè) 能夠 編碼 蛋白 質(zhì) 的 基因， 然而， 其中僅有 KIF1B β 的表達(dá)呈現(xiàn)為表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)（ eQTL ），提示該基因可能是真正的功能性靶基因。另外，在肝癌組織中， KIF1B β 的表達(dá)水平顯著低于肝臟癌旁組織，且其低表達(dá)與肝癌患者的不良臨床預(yù)后顯著相關(guān)。進(jìn)一步的細(xì)胞以及多種小鼠模型（包括裸鼠成瘤和轉(zhuǎn)移、基因敲除小鼠自發(fā) / 誘導(dǎo)成瘤等）實(shí)驗(yàn)證實(shí)， KIF1Bβ 可顯著抑制肝癌的發(fā)生發(fā)展 ； 反之， KIF1Bβ 的缺失 則 可 顯著 促進(jìn) 肝癌的發(fā)生發(fā)展 。以上證據(jù)提示， KIF1Bβ 基因是 1p36.22 區(qū)域的新型肝癌抑制基因。

KIF1Bβ 基因編碼的蛋白 質(zhì) 是驅(qū)動(dòng)蛋白（ Kinesin ）家族的一員。已知該家族成員作為一種 “ 分子馬達(dá) ” 蛋白，能夠沿著胞內(nèi)微管將各種分子（也稱“貨物 [Cargo] ”）從細(xì)胞核端運(yùn)輸至細(xì)胞外圍，進(jìn)而發(fā)揮 多 種細(xì)胞生物學(xué)功能【7】。已有 報(bào)道 多 個(gè) 驅(qū)動(dòng)蛋白 家族成員 的異常 在腫瘤 發(fā)生發(fā)展 中發(fā)揮重要作用。 然而， KIF1Bβ 在肝癌中的生物學(xué)功能及 其 分子機(jī)制 還未曾有過(guò) 報(bào)道。 本研究發(fā)現(xiàn)， KIF1Bβ 可作為分子馬達(dá)，與其 “ 貨物 ” FBLN5 蛋白結(jié)合， 從而介導(dǎo) FBLN5 蛋白的胞內(nèi)運(yùn)輸和胞外分泌 。已知分泌至胞外的 FBLN5 可 通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合 胞膜上的 整合素（ Integrin ） 受體蛋白 ，阻斷內(nèi)源性配體 與 Integrin 的相互作用，從而抑制整合素 通路 Integrin-FAK/SRC/ERK/AKT 軸 的活性，最終 抑制 肝癌的發(fā)生發(fā)展。

值得關(guān)注的是，整合素通路長(zhǎng)期被認(rèn)為是 頗 具潛力的 候選 藥物靶點(diǎn)，已在多種疾病和適應(yīng)癥中進(jìn)行 了 廣泛的臨床前和臨床 試 驗(yàn) 研究【8】。例如，早在 20 年前， 就有 多個(gè) 整合素 通路 抑制劑 進(jìn)行了 癌癥治療的臨床試驗(yàn)評(píng)估。 鑒于 整合素 通路 抑制劑的重要 潛在 臨床應(yīng)用價(jià)值，其發(fā)現(xiàn)者 理查德 · 海因斯、埃爾基 · 羅斯拉赫蒂以及蒂莫西 · 斯普林格 曾 榮獲 2022 年 度“ 拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) ”（ https://laskerfoundation.org/winners/integrins-mediato rs-of-cell-matrix-cell-adhesion ） 。 然而， 由于多種原因， 整合素 通路候選 靶向藥物 迄今 尚未 在 臨床 癌癥治療中取得 完全 成功。最 近 的研究 顯示 ，整合素抑制劑 聯(lián)合使用 放療或免疫治療 可 使 腫瘤 患者獲益 ， 這為推動(dòng)整合素抑制劑 完全走向 臨床應(yīng)用提供了新思路。 此 外， 篩查和 選擇“合適”的 腫瘤 患者進(jìn)行整合素抑制劑藥物 的“精準(zhǔn) 治療 ” ，也被視為提升其臨床療效的一 種 重要 策略。

為 此，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索了腫瘤細(xì)胞中 KIF1Bβ 基因 表達(dá)水平 與 整合素抑制劑療效的相關(guān)性。結(jié)果 顯示 ，在肝癌細(xì)胞系 、基因敲除小鼠 和肝癌病人來(lái)源的腫瘤異種移植物（ Patient-derived tumor xenograft, PDX ）模型中， KIF1Bβ 基因 的低表達(dá)均 可顯著增強(qiáng) 肝癌 細(xì)胞對(duì) 整合素抑制劑西侖吉肽（ C ilengitide ） 的敏感性。 這 一系列臨床前試驗(yàn)研究結(jié)果 提示 ， Integrin 通路 抑制劑 對(duì)于 KIF1Bβ 低表達(dá) 的肝癌患者可能具有更好的療效，值得 在 未來(lái) 的 臨床 試驗(yàn) 中進(jìn)一步 確認(rèn) 。

總之，本研究通過(guò)整合遺傳學(xué)、生物信息學(xué)、分子 細(xì)胞 生物學(xué)與臨床腫瘤學(xué)等多學(xué)科 的學(xué)術(shù)技術(shù) 手段， 在分子、細(xì)胞、動(dòng)物模型和臨床樣本等多個(gè)維度 系統(tǒng) 揭示和 闡明了肝癌易感 基因 區(qū)域 和雜合缺失區(qū)域 1p36.22 的 抑癌作用及其 分子機(jī)理 ，不僅為從復(fù)雜疾病 GWAS 的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)化為生物醫(yī)學(xué)新知識(shí)提供了成功的范例，也為基于 Integrin 通路 抑制劑 的肝癌患者的“精準(zhǔn)治療”提供了新的 候選 策略（圖2）。

圖 2 ：本研究的總體思路和主要結(jié)果

軍事醫(yī)學(xué)研究院的周鋼橋研究員和李元豐副研究員為本論文的共同通訊作者；軍事醫(yī)學(xué)研究院的高成明助理研究員、王亞會(huì)博士和周光明博士，河北大學(xué)的石培培碩士和汪紀(jì)奧碩士為本論文的共同第一作者。論文所列的其他作者也分別對(duì)本項(xiàng)研究做出了重要貢獻(xiàn)。

原文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2025/10/13/gutjnl-2025-336230

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

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