打破傳統觀點！《科學》研究找到癌細胞難“殺”的關鍵原因

每一天，細胞中的DNA都可能遭受意外的損傷。幸運的是，細胞擁有一套精密的“修復系統”，其中同源重組是最重要的修復機制之一。而BRCA2和RAD51是該機制中至關重要的兩個蛋白分子。

傳統觀點認為，BRCA2的主要功能是促進RAD51在DNA斷裂處的組裝與穩定，后者可以啟動DNA修復程序。當BRCA2功能缺失時，RAD51無法被有效地招募和裝載到單鏈DNA上，導致同源重組修復失敗。臨床研究數據也顯示，在攜帶

BRCA2

然而，也有研究意外發現，BRCA2缺陷的癌細胞有時能夠恢復同源重組機制，但具體它是怎樣實現的仍是一個謎。

最近，《科學》雜志一項研究成功揭開了其中的秘密：BRCA2缺失的癌細胞中，同源重組缺陷并非完全源于RAD51的裝載失敗，而還可能是已裝載的RAD51被過度移除導致的。這一過程與一個名為FIGNL1的蛋白有關，而正是這個蛋白讓癌細胞重新獲得同源重組修復能力有了可能性。

根據論文，FIGNL1具有“分子馬達”功能，能利用ATP水解產生的能量將其他蛋白從DNA上移除。此前已經有研究發現，FIGNL1在減數分裂中有調控RAD51的作用，但在同源重組中的作用尚不明確。

為此，研究者嘗試在人類和小鼠的BRCA2缺陷細胞中敲除了

FIGNL1

更令人驚訝的是，在通常情況下無法存活的BRCA2缺陷型小鼠胚胎干細胞中，同時敲除

FIGNL1

作者指出，同源重組修復并非過去認為的只是兩個蛋白的“游戲”，實際上有三個參與者： BRCA2幫助RAD51與DNA結合，而FIGNL1則負責移除RAD51。它們共同調整修復DNA損傷所需的RAD51數量。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

除此之外，新研究還分析了FIGNL1的調控機制。FIGNL1會以六聚體形式發揮作用，并具備一個特異性的RAD51結合結構域。作為一種ATP酶，FIGNL1利用ATP水解產生的能量，主動地將RAD51從單鏈DNA上解離下來，從而瓦解其功能性的核蛋白絲結構。

BRCA2的存在能夠對抗FIGNL1的活性，保護RAD51絲狀結構的完整性，確保修復順利進行。而在BRCA2缺失的情況下，FIGNL1的活性失去制約，導致RAD51過多地從修復位點脫落。

圖片來源：123RF

這項研究除了發現全新的同源重組修復機制，還揭示了BRCA2突變腫瘤治療耐藥的可能原因。例如，常規用于治療此類腫瘤的PARP抑制劑可以阻斷另一條關鍵的DNA單鏈損傷修復通路。因此，按此前的理論來說，腫瘤原本丟失了BRCA2的雙鏈修復能力，藥物又抑制了單鏈修復機制，腫瘤會很快死亡。

但實際上，PARP抑制劑的治療在一段時間后就會出現耐藥。而新研究的發現提示，BRCA2缺陷的腫瘤細胞可以通過主動抑制FIGNL1的功能，來彌補BRCA2缺失的影響，從而恢復同源重組修復能力。所以，即使PARP抑制劑破壞了單鏈修復功能，腫瘤仍然可以存活。

這一發現也有望推動更精準的腫瘤治療策略，例如通過聯合靶向PARP和FIGNL1兩個分子來徹底破壞癌細胞的DNA修復機制，確保腫瘤能被徹底清除。

參考資料：

[1] FIGNL1 inhibits homologous recombination in BRCA2 deficient cells by dissociating RAD51 filaments. Science (2025). DOI: 10.1126/science.adt1210

歡迎轉發到朋友圈，謝絕轉載到其他平臺。如有開設白名單需求，請在“學術經緯”公眾號主頁回復“轉載”獲取轉載須知。其他合作需求，請聯系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。