PD-L1 ADC，數據接連兌現之日

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PD-1/PD-L1單抗曾經開辟了癌癥免疫治療的全新時代，其成功驗證了靶向這一通路的價值具有廣泛的疾病基礎。如今，行業的目光正聚焦于下一代技術，熱門靶點組合的IO雙抗，融合靶向與免疫殺傷的IO-ADC——有望突破一代IO治療的局限，帶來更廣泛的臨床獲益。

二代IO中，復宏漢霖的PD-L1 ADC HLX43引發了持續的關注，而這個分子也不負眾望，不斷為PD-L1 這個靶點的ADC開發帶來新的積極信號。

從肺癌開始，HLX43在ASCO、WCLC上的陸續更新，漸進式提供了更有說服力的臨床數據，逐步展露這個賽道中best in class的潛力，療效來看比輝瑞的PD-L1 ADC要更加驚艷。

并且，PD-L1 ADC的想象力恐怕不會局限于肺癌這個單一適應癥上。PD-1/PD-L1單抗曾經開辟了癌癥免疫治療的全新時代，K藥目前為止批了42個適應癥。而PD-L1 ADC作為PD-L1單抗的下一個版本，它的適應癥也絕不會僅僅偏安肺癌一隅。

最好的例子就是近期ESMO asia大會上，復宏漢霖披露了HLX43關于宮頸癌二期臨床的數據，在3mg/kg劑量組的小樣本患者中，HLX43取得了令人矚目的初步緩解率（70%）。

HLX43，非常有成為ADC領域新王的潛力，這個潛力或許將會在不久的將來展現出來。

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PD-(L)1靶點的成功

毫不夸張的說，PD-1/PD-L1這對靶點開創了癌癥治療的一個時代，這個時代可能將會存續數十載的光陰。

O藥和K藥這兩個PD-(L)1靶點單抗的代表，一開始獲批的適應癥都是黑色素瘤。黑色素瘤相對來說市場不是很大，這時候相對來說還沒有掀起太大的市場銷售額上的波瀾。但是隨著非小細胞肺癌適應癥的獲批，一切都換了人間。

2015年10月，K藥獲批治療晚期非小細胞肺癌適應癥，2016年K藥獲批用于一線治療轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者，這些患者的腫瘤經 FDA 批準的檢測確定具有高PD-L1表達（TPS≥50），且沒有EGFR 或ALK基因組腫瘤異常。獲批肺癌可以說是一個非常重要的里程碑，讓K藥的銷售爬坡得以更快。2015年，K藥銷售額為5.66億美元，到了2016年，K藥銷售額已經增長至14.02億美元，同比飆升148%。

而更加恐怖的增長來源于2017年，前面我們提到2016年K藥獲批用于一線NSCLC高表達患者，而2017年5月10日，K藥又獲批用于一線聯合化療治療非鱗狀NSCLC，無論TPS表達如何。這又一次大大拓展了K藥的適應癥范圍，帶動了K藥的加速放量。2017年，K藥的銷售額達到了38.09億美元，同比增長達到了172%。

之后，K藥繼續在肺癌適應癥上開疆拓土。2018年8月21日， FDA批準默沙東在Keytruda上擴大適應癥，用于治療無EGFR或ALK基因組腫瘤異常的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌患者。2018年10月30日，FDA批準Keytruda聯合卡鉑和紫杉醇或白蛋白紫杉醇用于轉移性鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。而這些在各種肺癌亞型上的獲批，則更進一步助力K藥進行營收上的爬坡，2018年，K藥的銷售額達到了71億美元，同比增長達到了88%，可以這么說：K藥在營收上不斷擴張的歷史，就是K藥在肺癌上開疆拓土的歷史。

除了K藥之外，O藥走的也是類似的路徑，2015年3月4日，O藥被批準用于治療肺癌，2015年10月9日獲批擴大了在肺癌中的用途，這也使得其拿到了“放量俱樂部”的入場券。2015年，根據BMS的財報，O藥的銷售額為9.42億美元，而到了2016年，其銷售額達到了37.74億美元，增長速度非常恐怖。

對于一款癌癥藥物而言，得肺癌者得天下，真的不是開玩笑。

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HLX43——主打就是肺癌

而HLX43走的也是這個路子，先在大適應癥上做出效果來。并且目前來看效果確實非常不錯。

在之前的ASCO會議上，復宏漢霖的HLX43已經初步展現出了它驚艷的臨床效果。如文章《》中所說，在臨床Ia期試驗中一共入組21名患者，分別接受0.5 mg/kg（n=3）、1 mg/kg（n=3）、2 mg/kg（n=3）、2.5 mg/kg (n=3)、3 mg/kg（n=3）、4 mg/kg（n=6）的HLX43 Q3W治療。Ph1a部分臨床研究者評估的ORR為36.8%。這次治療主要成果是確定之后的治療窗口：臨床Ib期試驗中，縮小了劑量在2 mg/kg、2.5 mg/kg或3 mg/kg區間，而之后進一步把2mg/kg和2.5mg/kg確定為2期/3期臨床的推薦劑量。

然后，讓我們根據最近更新發布的推薦劑量組患者數據，先來分析一下它的患者基線數據，鱗癌非鱗癌入組各占一半左右，非鱗癌患者中，EGFR突變型占比約為20%，EGFR野生型占比約為30.0%。而骨轉移達到了25.8%，腦轉移和肝轉移在10%-20%之間，比較符合一般肺癌的三期臨床占比。

除此之外，從基線情況看，患者既往中位治療線數都為2，而PD-L1表達上，TPS≥50%的人數占比僅為11.2%（2.0mg/kg）和7.1%（2.5mg/kg），大多都是PD-L1低表達的患者。

最后結果上，在鱗狀非小細胞肺癌的人群中，ORR能達到33%，也已經非常不容易。而在非鱗狀非小細胞肺癌人群中，該藥的療效更加耀眼。在2.5mg/kg劑量組的非鱗癌患者中，其ORR達到了48.6%。非常值得注意的是，該PD-L1 ADC的療效似乎不受EGFR表達的影響：EGFR野生型非鱗狀NSCLC患者（n=19）的ORR達47.4%，DCR達94.7%。EGFR突變的非鱗狀NSCLC患者（n=16）中，ORR達50.0%，DCR達93.8%。而這是目前市場上肺癌ADC新晉王者——科倫博泰的SKB264所無法做到的，它在EGFR突變型和EGFR野生型兩種亞型的療效上差異非常大，目前獲批的適應癥也是EGFR突變型的NSCLC。

此外，該藥物在腦轉移上也體現出了非常不錯的療效，在晚期的腦轉移NSCLC患者（n=10）中，HLX43仍帶來了顯著的治療獲益，ORR為30.0%，DCR達90.0%。

最后也是最重要的一點，它作為PD-L1 ADC，但是療效卻基本沒有受到PD-L1表達的影響，在PD-L1陰性（TPS＜1%，n=43）患者群體中，HLX43展現了差異化的治療潛力，ORR和DCR分別達到39.5%和86.0%。

除此之外，該藥物的安全性也在可以接受的范圍之內。無論是2mg/kg還是2.5mg/kg的劑量，它的三級以上TRAE都和AK112差距不大。

可以看到的是，該藥物即將在NSCLC適應癥上推開那扇窗戶，看到星辰大海。

03

適應癥想象空間巨大

但是我們現在可以看到的是，HLX43雖然在肺癌適應癥推進非常迅速，但絕對不是局限于肺癌這一單一適應癥。最近ESMO Asia上披露的宮頸癌二期臨床試驗，初步數據同樣驚艷。

從2025年的CSCO給出的宮頸癌診療指南來看，目前手術切除后復發宮頸癌的系統性治療手段仍然是有限的。目前一線治療方案非常傳統，I級推薦方案仍然是貝伐珠單抗＋化療，II級推薦會加入K藥或者卡度尼利。

而一線治療之后，二線治療就沒有什么特別好的手段了，如下圖所示，I級推薦根本沒有藥可以用，而只有II級推薦有一些新藥，PD-L1陽性還好，可以用K藥，除此之外，卡度尼利也是一個選擇。并不是沒有ADC獲批，輝瑞旗下seagen研發的Tisotumab Vedotin也是一款已經在國內獲批的ADC，靶點為TF，但說實話，這款ADC在宮頸癌適應癥上真的不能說療效很好。從該藥在復發或轉移性后線治療宮頸癌中的臨床I/II期試驗來看，不管是ORR還是PFS都不能算驚艷：2mg/kg劑量治療下，確認的客觀緩解率為 22%，中位緩解持續時間 (DOR)為6.0 個月，6個月無進展生存期 (PFS) 率為40%。

這就是現狀：不是沒有ADC獲批，但獲批的ADC真的療效不算好，急需療效更好的ADC來橫掃市場。而HLX43，看起來具備成為橫掃宮頸癌市場ADC的潛力。

我們來看ESMO Asia披露的數據：患者基線如下圖所示，我們可以看到三個亞組中，此前接受三線及以上治療的患者都達到了40%，其中3mg/kg組的患者既往中位治療線數為2。

初步的數據自然是驚艷的：在29例可評估療效的患者中，研究者評估的客觀緩解率（ORR）為41.4%，疾病控制率（DCR）為82.8%。其中，3 mg/kg劑量組的ORR和DCR為70.0%和100%。目前中位PFS還未達到。在3mg/kg這個劑量組的ORR可以說完爆TF為靶點的ADC。

在宮頸癌這個領域，HLX43扣開了新局面的大門。

除了NSCLC之外，HLX43也在探索其它適應癥，例如中國的大適應癥肝癌，例如ESCC（將在ASCO GI首次公布），HNSCC，例如鼻咽癌。它注定要走上一條名揚四海的道路，無法平凡。

04

市場是星辰大海

現在有著廣闊的市場空間等著PD-L1 ADC去迭代：PD-1單抗在肺癌領域的市場空間。PD-L1 ADC作為免疫治療和ADC的結合體，對兩種療法的市場均有迭代的重大潛力，而其中最誘人的莫過于K藥和O藥的肺癌市場。

根據Clarivate 的數據，2021年非小細胞肺癌藥物在主要市場的銷售額總計241億美元，主要由ICI主導（145億美元；60%的份額），pembrolizumab是最暢銷的藥物（99億美元）。預計到2031年，NSCLC藥物市場將增加一倍，達到480億美元。預計ICI將獲得超過一半的銷售額（260億美元）。

這給PD-L1 ADC療法這一IO和ADC療法的混血兒提供了絕佳的機會。未來HLX43至少拿下非鱗癌的市場不會有太大的問題，從目前的臨床數據來看，HLX43在TPS陰性的患者中也表現出了驚人的療效，并且對于EGFR突變與野生型患者療效之間也沒有太大差別，那么未來大概率就是先拿下非鱗癌后線治療這一整塊市場。

非鱗癌占整體NSCLC市場的60%-70%左右，我們按65%來測算，那么到了2031年，其市場將會達到312億美元，星辰大海，在向復宏漢霖招手。

并且需要注意的是，復宏漢霖這次做的二期臨床可能成為關鍵性臨床，意思是這個臨床結果出來之后，復宏漢霖就可能直接遞交上市申請。

結語：復宏漢霖的HLX43目前來看就是同靶點ADC中的best in class，上次肺癌的推薦劑量數據再次增加了它成功的確定性，而且開發速度可觀，這次宮頸癌的成功再次驗證了它在廣譜適應癥上的療效。復宏漢霖CEO朱俊近期也向媒體透露，HLX43在肺癌適應癥上可能要開更多III期臨床項目，同時還會布局結直腸癌等，在適應癥上會有更廣的突破。

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