上海
編者按：癌癥仍是全球主要死因之一，國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）的數(shù)據(jù)顯示，2022年肺癌以約250萬例新增病例數(shù)成為全球最常見的癌種，同時(shí)它也是癌癥致死的首要原因。近年來科學(xué)界發(fā)現(xiàn)了一系列肺癌相關(guān)突變，對(duì)應(yīng)的靶向療法應(yīng)運(yùn)而生，改寫了肺癌治療格局。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴，推進(jìn)肺癌等各類疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。
在肺癌中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是最常見的類型。由于早期癥狀隱匿、易與普通呼吸道疾病或長期吸煙帶來的不適混淆，NSCLC往往難以及時(shí)確診。大多數(shù)患者在確診時(shí)已處于晚期，治療選擇受限，因此尋找更有效的新療法顯得尤為迫切。
近年來，NSCLC背后的生物學(xué)機(jī)制正逐漸成為研究重點(diǎn)。在眾多潛在致病機(jī)制中，STK11突變吸引了研究者的關(guān)注。
圖片來源：123RF
STK11基因編碼一種高度保守的激酶，通過調(diào)控細(xì)胞代謝與極性發(fā)揮抑癌作用。其功能缺失突變在多種癌癥中均有發(fā)生，尤其在NSCLC中較為常見。在NSCLC中，該突變會(huì)顯著削弱患者對(duì)于抗PD-1/PD-L1等免疫治療的應(yīng)答。研究顯示，STK11突變的肺腺癌患者在接受抗PD-(L)1治療后，其緩解率和生存期均明顯低于不攜帶該突變的患者。因此，為
STK11突變型肺癌患者開發(fā)新型治療藥物已成為臨床迫切需求。
動(dòng)物模型研究進(jìn)一步驗(yàn)證了這一現(xiàn)象。小鼠實(shí)驗(yàn)表明，
STK11缺失會(huì)加速腫瘤生長，并誘導(dǎo)對(duì)抗PD-1治療的耐藥性。在以往的小鼠實(shí)驗(yàn)中，研究人員通過CRISPR篩選發(fā)現(xiàn)，敲除HDAC1能有效逆轉(zhuǎn)STK11缺失導(dǎo)致的抗PD-1治療耐藥性，提示HDAC1可能是克服
STK11缺陷相關(guān)免疫治療耐藥的潛在干預(yù)靶點(diǎn)。
基于這一發(fā)現(xiàn)，針對(duì)HDAC1的新藥研發(fā)正在積極推進(jìn)。公開資料顯示，全球已有數(shù)十條靶向HDAC1的抗癌管線處于不同研發(fā)階段，其中部分候選藥物已啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。
圖片來源：123RF
在近期的一項(xiàng)研究中，研究人員開發(fā)了一種具有高度選擇性的HDAC1抑制劑，其可特異性抑制HDAC1同時(shí)不影響其他HDAC復(fù)合體的功能，從而降低潛在的脫靶毒性。
研究表明，該分子聯(lián)合抗PD-1治療可重塑腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)模式，塑造出更具活性、更利于免疫反應(yīng)的腫瘤微環(huán)境。
STK11缺陷的腫瘤小鼠模型中，該分子聯(lián)合抗PD-1治療顯著增強(qiáng)了抗腫瘤效果，部分模型甚至實(shí)現(xiàn)了腫瘤完全消退。在針對(duì)
STK11缺陷型腫瘤患者的初步臨床試驗(yàn)中，聯(lián)合治療方案也顯著延長了無進(jìn)展生存期。整體來看，該藥物整體耐受良好。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。
綜上所述，該聯(lián)合治療策略不僅為
STK11突變的NSCLC患者提供了新的希望，也為克服免疫治療耐藥這一普遍性臨床難題開辟了重要的研究方向。
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