上海
編者按：近些年，對細胞內蛋白穩態調控的深入理解，催生了一類創新藥物——靶向蛋白降解（TPD）療法。由于無需直接抑制靶蛋白的活性，這種治療模式有望針對許多以往被認為“不可成藥”的靶點，因而在癌癥等領域成為新藥研發的熱點方向。今年，TPD領域的前沿研究繼續迎來多項重要進展，本文將回顧2025年TPD領域多項具有治療前景的前沿突破。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德也長期依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴推進TPD等療法的開發，加速造福病患。
PROTAC?新前沿
靶向蛋白降解（TPD）療法可通過利用細胞自身的蛋白降解系統，來降解與疾病相關的靶蛋白。由于無需直接抑制靶蛋白的活性，這種治療模式有望針對許多曾“不可成藥”的靶點，因而成為新藥開發的熱點領域之一。
在TPD領域中，蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis Targeting Chimeras，簡稱PROTAC?）是具有代表性的技術之一，它由靶蛋白配體、E3泛素連接酶配體和連接鏈（Linker）三個關鍵部分組成。當PROTAC?同時結合目標蛋白和E3連接酶時，E3酶會催化靶蛋白的多泛素化，使其被蛋白酶體識別并降解。
2013年，PROTAC?領域的先驅——耶魯大學的Craig Crews教授聯合創立Arvinas公司，加速了PROTAC?技術的轉化。2019年， Arvinas公司的兩款候選療法首次挺進臨床試驗階段，并于次年獲得臨床概念驗證。
今年8月，美國FDA已受理為Arvinas和輝瑞（Pfizer）聯合開發的PROTAC?療法vepdegestrant遞交的新藥申請（NDA），用于治療既往接受過內分泌治療、ER+/ HER2-且伴有ESR1突變的晚期或轉移性乳腺癌患者。若獲批，該藥物將成為首個獲美國FDA批準的PROTAC?雌激素受體降解劑。
與此同時，一些研究正在不斷探索增強PROTAC?分子療效的機制，挖掘其治療癌癥和其他疾病的潛力。
不久前，
Nature Biomedical Engineering的一項研究展示了一種特殊策略，可借助苯丙氨酸類似物來幫助在腫瘤細胞內原位組裝PROTAC?分子，降解目標蛋白。實驗結果顯示，該策略在腫瘤局部合成的PROTAC?分子濃度超過肝臟中濃度的9.4倍，遠超能有效殺死腫瘤細胞的水平；而在其他正常組織中幾乎檢測不到PROTAC?分子。因此，這種策略在增強療效的同時顯著降低系統毒性，有望為腫瘤精準治療提供新工具。
還有一些研究在探索PROTAC?針對不同靶點的應用場景。比如發表于
Nature期刊的一項研究指出，STAT3蛋白會削弱樹突狀細胞的抗原呈遞、T細胞活化功能，影響免疫檢查點阻斷療法（ICB）的效率，而PROTAC?恰好就能幫助降低STAT3的水平。研究者開發了兩種靶向STAT3的PROTAC?分子。 這些PROTAC?分子能特異性誘導STAT3蛋白的泛素化降解，激發樹突狀細胞的抗癌潛能。在腫瘤小鼠實驗中，單獨使用這兩種PROTAC?分子均能有效抑制腫瘤生長，并應對ICB治療的耐藥性問題。
另一項發表在
Molecular Cell的研究，則設計了可以靶向NSD3S的PROTAC?分子。NSD3S蛋白水平異常升高時，會引發癌細胞對PARP抑制劑的耐藥性，從而促進腫瘤的復發和進展。在多種前列腺癌模型中，這款PROTAC?能夠有效恢復腫瘤細胞對抗癌藥物PARP抑制劑的敏感度，為前列腺癌提供了新的聯合治療思路。
另一項近期研究設計了一款靶向TG2的新型PROTAC?分子。TG2在包括卵巢癌在內的多種腫瘤組織中高表達，可以促進腫瘤侵襲和轉移。而PROTAC?分子能有效降解TG2蛋白，阻斷癌細胞的遷移。在卵巢癌小鼠中，這類PROTAC?分子有效幫助控制腫瘤體積增長、降低體內腫瘤數量。
除了抗癌，PROTAC?分子還有望在抗衰老等領域發揮作用。一項發表于
Nature Aging的研究就展示了一種新型雙靶點PROTAC?分子753b，其能夠同時降解BCL-xL和BCL-2這兩個關鍵的抗凋亡蛋白。在代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）小鼠模型中，該分子能有效清除肝臟中的衰老細胞，減少肝臟纖維化，并在MASH驅動的肝癌模型中抑制腫瘤生長。
分子膠新突破
在TPD領域，分子膠是另一類重要療法類型。分子膠能夠誘導或增強兩個蛋白質相互作用，通常通過促使E3泛素連接酶與目標蛋白結合，觸發泛素介導的蛋白降解。它也以其小分子特性和獨特的誘導機制得到眾多研究者的關注。
與PROTAC?不同，分子膠本身不是雙功能分子，而是通過改變蛋白質相互作用網絡，間接促成目標蛋白的降解。今年9月，
Nature Biotechnology的一項研究借助一種新型高通量篩選平臺，篩選出腫瘤驅動蛋白SKP2的小分子降解劑SKPer1。研究表明，SKPer1屬于新型分子膠降解劑，其作用機制是通過介導SKP2與泛素連接酶STUB1的空間鄰近，引發SKP2的泛素化降解。SKPer1能高效殺傷表達SKP2的癌細胞系，可以幫助腫瘤模型小鼠抑制腫瘤生長，展現出抗癌潛力。
而當下經典的分子膠，如沙利度胺（Thalidomide）及其衍生物可以結合CRBN（Cereblon）E3泛素連接酶，促使IKZF1/3等轉錄因子降解，已經用于多發性骨髓瘤治療。一項發表于
Science雜志的研究通過系統探索CRBN的靶點空間，揭示了分子膠誘導的新底物識別規則。篩選結果顯示，共有1633種人類蛋白可能與CRBN結合。這些蛋白覆蓋超過250種結構域和近100種功能類別，其中包含大量傳統上被認為"不可成藥"的靶點，有望大幅拓展分子膠的應用范圍。
另外一篇
Science研究論文介紹了分子膠的另一潛在應用場景——治療糖尿病。研究介紹的兩款分子膠能靶向PI3K，后者會引發胰島素抵抗、高血糖等問題。測試中，兩種分子膠能夠將RAS與PI3Kα的結合穩定性提升近千倍，此作用可以安全地降低PI3K信號。體內實驗顯示，分子膠能展現出類似胰島素的活性，迅速降低血糖濃度，增強動物的葡萄糖代謝。因此，通過分子膠穩定PI3K信號，有望成為一種糖尿病治療新策略。
在癌癥治療方面，今年的一項研究報道了一類新型分子膠，可以靶向轉錄因子NRF2——其在多種實體瘤中高度激活，促進腫瘤生長和放化療抵抗。研究顯示，該分子膠能在體外選擇性抑制NRF2活性，并顯著降低基因表達水平。在NRF2依賴的腫瘤模型小鼠中，單獨的分子膠治療就能抑制腫瘤生長，并與化療及放療表現出協同作用。
更多TPD類型蓄勢待發
除PROTAC?和分子膠外，更多新型TPD技術正在推動該領域向更精準、更廣泛的方向發展。例如，Nature Chemical Biology的一項研究展示了一種基于自噬機制的細胞膜蛋白靶向降解技術——AUTAB（autophagy-inducing antibody）。該技術通過將細胞自噬誘導分子與細胞膜蛋白靶點抗體進行共價偶聯，可以在不依賴額外細胞表面蛋白的情況下，精確觸發靶點蛋白通過自噬-溶酶體路徑降解。實驗中，AUTAB在多種細胞類型中均可實現靶蛋白的降解，并且僅需低濃度就能發揮作用。
此外，
Journal of the American Chemical Society (JACS)雜志還報道了一種新型B細胞選擇性膜蛋白降解嵌合體（SelecTACB）技術，以進一步解決TPD療法在免疫細胞中缺乏選擇性的難題。在驗證實驗中，研究者選擇CD40作為首個降解靶點，該分子參與B細胞活化和自身免疫發病。根據實驗結果，SelecTACB能快速、有效地降解B細胞系和原代B細胞表面的CD40。SelecTACB平臺還能拓展至其他B細胞表面蛋白，顯示出廣闊的應用前景。
圖片來源：123RF
同樣發表在
JACS雜志的另一項研究則提出了葉酸受體靶向降解嵌合體（FRTAC）的技術。該平臺能夠高效靶向降解膜蛋白，展現出良好的癌癥治療應用前景。例如，研究設計的FRTAC分子能夠通過降解EGFR來阻斷相關信號通路，顯著抑制癌細胞的增殖；另一種FRTAC分子則可以靶向降解PD-L1，增強T細胞對腫瘤細胞的殺傷能力。
以上這些新類型技術都展示了TPD領域在疾病治療領域的巨大應用前景。
一體化CRDMO模式助力TPD療法研發
長期以來，藥明康德支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力突破性療法加速研發進程、早日惠及患者。
在靶向蛋白降解療法的產業轉化歷程中，藥明康德長期參與，為合作伙伴提供一體化賦能。在PROTAC?剛剛起步時，藥明康德就開始布局相關能力和技術，搭建了集發現、合成、分析純化和測試等能力于一體的一體化賦能平臺，助力全球合作伙伴高效推進藥物從早期發現到臨床試驗階段。伴隨著新型靶向蛋白降解技術的持續涌現，藥明康德緊跟科學前沿，迅速構建相關技術平臺，如今能力已涵蓋PROTAC?、分子膠、AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC、PHICS以及DAC等主要分子類型。
展望未來，藥明康德將繼續依托一體化、端到端CRDMO平臺，助力全球合作伙伴解鎖靶向蛋白降解的更多可能，為癌癥和其他疾病患者帶來新的希望。
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