前言

本文圍繞乳頭型顱咽管瘤（Papillary Craniopharyngioma，PCP）所致下丘腦綜合征的發(fā)病機(jī)制與臨床表現(xiàn)展開論述。PCP因其起源于第三腦室底部并向腦室內(nèi)生長的特點(diǎn)，極易壓迫或浸潤下丘腦關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，引起包括內(nèi)分泌失調(diào)、代謝紊亂、睡眠節(jié)律障礙及神經(jīng)行為異常在內(nèi)的復(fù)雜綜合征。理解其解剖與功能關(guān)聯(lián)對臨床診治具有重要意義。

下丘腦綜合征的解剖學(xué)基礎(chǔ)與分類

乳頭型顱咽管瘤在解剖和功能上均特異性影響下丘腦。它們通常起源于第三腦室底部的漏斗-結(jié)節(jié)區(qū)，并在第三腦室內(nèi)擴(kuò)張，這使得此類顱咽管瘤更容易對鄰近的下丘腦核團(tuán)和通路造成嚴(yán)重的解剖結(jié)構(gòu)扭曲和功能障礙。廣泛的功能性下丘腦損傷導(dǎo)致一組復(fù)雜的癥狀，統(tǒng)稱為下丘腦綜合征。PCP可能破壞多達(dá)六大類穩(wěn)態(tài)性下丘腦功能：（1）垂體腺內(nèi)分泌輸出；（2）體溫、血液滲透壓和內(nèi)臟功能的自主控制；（3）身體能量狀態(tài)和食物攝入的調(diào)節(jié)；（4）睡眠-覺醒周期的晝夜節(jié)律控制；（5）生殖功能和性行為；（6）對外界刺激的主要情緒反應(yīng)（憤怒/恐懼/焦慮/冷漠）及其相關(guān)行為。這些功能完全依賴于腦室周器官對體溫、血液滲透壓、能量狀態(tài)和激素平衡的持續(xù)監(jiān)測，這些器官是第三腦室周圍一組缺乏血腦屏障的神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)。在這些器官中，位于漏斗上方的正中隆起是PCP在第三腦室底擴(kuò)張時(shí)嚴(yán)重受損的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，下丘腦釋放的神經(jīng)肽正是通過它進(jìn)入門脈系統(tǒng)以調(diào)控垂體功能。

下丘腦功能紊亂在PCP患者中非常普遍，在99例患者隊(duì)列中占44%，在560例患者隊(duì)列中占63%。根據(jù)下丘腦-垂體軸解剖損傷的水平，下丘腦功能障礙的癥狀可分為兩大綜合征（圖1）：

（1）漏斗-結(jié)節(jié)綜合征（Infundibulo-tuberal syndrome，ITSd）：特指與正中隆起及鄰近灰結(jié)節(jié)損傷相關(guān)的下丘腦功能障礙，這些結(jié)構(gòu)的損傷使其無法釋放調(diào)控垂體功能的肽類激素，導(dǎo)致極度疲勞和中樞性性腺功能減退，此外還有抗利尿激素抗利尿激素缺乏、過度饑餓、體重增加以及晝夜睡眠-覺醒周期紊亂伴白天異常嗜睡。在560例系列中，38.3%的患者出現(xiàn)ITSd癥狀，其中白天異常嗜睡、抗利尿激素缺乏和肥胖分別影響18.7%、16%和12%的患者。

（2）（狹義的）下丘腦綜合征（Hypothalamic syndrome，HySd）：包括與第三腦室底上方下丘腦區(qū)域雙側(cè)損傷相關(guān)的癥狀，這些區(qū)域包括視前區(qū)和前下丘腦區(qū)、腹內(nèi)側(cè)核、背內(nèi)側(cè)核、室旁核、外側(cè)及后部下丘腦，以及穹窿和乳頭體。這種HySd的特征性癥狀是一組多方面的神經(jīng)心理和精神障礙，分別在PCP患者的99例和560例隊(duì)列中觀察到30%和43.3%。其中，嚴(yán)重記憶缺陷是最常見的改變，見于30.6%的患者，其次是類似癡呆的全面認(rèn)知障礙（16%）以及各種古怪行為和人格改變（15%）。

然而，PCP患者的HySd很大程度上取決于腫瘤的位置。嚴(yán)格位于第三腦室內(nèi)的類型顯示出最高的下丘腦紊亂發(fā)生率，特別是那些具有基底導(dǎo)管樣隱窩的亞組（67.5%）。另一個(gè)與HySd發(fā)展相關(guān)的重要變量是存在高風(fēng)險(xiǎn)、粘連嚴(yán)重的CP（顱咽管瘤）附著于第三腦室底/壁。最后，高齡PCP可能導(dǎo)致下丘腦功能全面受損，包括嚴(yán)重遺忘和定向障礙、睡眠-覺醒周期紊亂、食欲亢進(jìn)以及低/高鈉血癥。

圖1 乳頭型顱咽管瘤位置與下丘腦綜合征分型示意圖

下丘腦功能紊亂的評估與分級系統(tǒng)

歷史上，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化系統(tǒng)來診斷和分類與CP相關(guān)的下丘腦紊亂，阻礙了這些癥狀的正確評估。2016年，Pan等人設(shè)計(jì)了下丘腦狀態(tài)評分（hypothalamus status

score，HSS），將下丘腦功能障礙分為4個(gè)嚴(yán)重程度等級。該評分系統(tǒng)揭示了CP的位置與下丘腦損傷程度之間的相關(guān)性，其中起源于第三腦室底軟腦膜下的第三腦室內(nèi)CP亞組（82%為PCP）是與術(shù)后較差HSS最相關(guān)的解剖類別。Chen等人的20例第三腦室內(nèi)PCP系列中，除3例患者外，其余患者術(shù)后均出現(xiàn)至少2級或更嚴(yán)重的下丘腦功能紊亂。2023年，Guo等人使用神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙量表評估顯示一半的PCP存在涉及1-3種功能的下丘腦功能紊亂，僅有21%下丘腦功能正常。大多數(shù)患者在全切除術(shù)后神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙評分顯著增加，術(shù)后僅5%患者下丘腦功能正常。

下丘腦性肥胖

累及下丘腦的CP可能因新陳代謝降低和飽腹感調(diào)節(jié)紊亂導(dǎo)致進(jìn)行性體重增加，引起下丘腦性肥胖（Hypothalamic Obesity，HI）。2010年，van Gompel等人觀察到46%的成人CP患者術(shù)后出現(xiàn)肥胖，發(fā)生率與HI程度相關(guān)。2023年P(guān)ang等人比較兒童和成人CP患者臨床結(jié)局的薈萃分析顯示，成人術(shù)后肥胖的發(fā)生率顯著高于兒童。Dogra等人對91例成人CP患者的長期體重增加評估觀察到，病態(tài)肥胖和超重分別占39%和41%，但其中只有少數(shù)是PCP。PCP的肥胖率低于兒童ACP，在15%到30%之間。

正中隆起和鄰近漏斗（弓狀）核的解剖損傷是CP患者下丘腦性肥胖的基本致病因素。這兩個(gè)結(jié)構(gòu)監(jiān)測血液中的營養(yǎng)物質(zhì)、胰島素以及由脂肪組織和胃腸道釋放的食欲調(diào)節(jié)肽類的水平。通過這些信息，下丘腦觸發(fā)饑餓感或飽腹感，從而影響食物攝入和體重。CP對正中隆起的破壞和取代阻止了下丘腦激活維持正常體重所需的飽腹信號。此外，累及下丘腦的CP會(huì)在內(nèi)側(cè)基底下丘腦誘發(fā)炎癥過程和膠質(zhì)瘢痕形成，這已被證明有助于肥胖的發(fā)生。支持原發(fā)性下丘腦功能障礙作為CP相關(guān)ITSd起源的證據(jù)是，在50%到66%的患者中，盡管垂體柄得以保留，肥胖、性腺功能減退和抗利尿激素缺乏等癥狀在根治性手術(shù)后仍然存在。

術(shù)后肥胖發(fā)生在30%至70%的成人CP患者中。總體而言，根治性切除PCP后，未觀察到術(shù)前肥胖狀況有顯著改變。CP侵犯整個(gè)下丘腦，包括乳頭體后區(qū)域，與僅累及乳頭體前漏斗-結(jié)節(jié)區(qū)域的腫瘤相比，其術(shù)前和術(shù)后肥胖發(fā)生率更高。

睡眠-覺醒晝夜節(jié)律紊亂與體溫調(diào)節(jié)功能障礙

體溫調(diào)節(jié)受損和正常睡眠-覺醒周期的改變是下丘腦功能障礙的兩個(gè)核心癥狀，可能影響PCP患者，但常被診斷不足和治療不足。CP引起的睡眠障礙通常表現(xiàn)為中樞性嗜睡癥，其特征是白天過度嗜睡，其間穿插突然出現(xiàn)的伴入睡前幻覺的快速眼動(dòng)睡眠發(fā)作，類似于發(fā)作性睡病。在560例的患者隊(duì)列中，19%的患者報(bào)告白天異常嗜睡，在老年患者中這一比例增至25%。對部分CP患者睡眠障礙的多導(dǎo)睡眠圖分析揭示了一種具有診斷挑戰(zhàn)性的表現(xiàn)形式，即類似癲癇發(fā)作的精神運(yùn)動(dòng)遲緩、時(shí)間/空間定向障礙、肢體混亂運(yùn)動(dòng)和夢樣幻覺現(xiàn)象，同時(shí)伴有入睡期非快速眼動(dòng)和快速眼動(dòng)睡眠期的突然激活。導(dǎo)致CP患者嗜睡和睡眠片段化的另一種睡眠障礙是正常睡眠-覺醒晝夜節(jié)律的喪失，即不規(guī)則睡眠-覺醒節(jié)律障礙。

核心體溫通過終板血管器旁正中視前核中冷感和溫感神經(jīng)元的主動(dòng)監(jiān)測而保持相對恒定。該核團(tuán)激活自主神經(jīng)反應(yīng)，控制皮下血管床的血液供應(yīng)、汗腺分泌、立毛、棕色脂肪組織產(chǎn)熱以及顫抖。在第三腦室內(nèi)擴(kuò)張的CP可能損傷視前區(qū)，導(dǎo)致中樞性惡性高熱，體溫高達(dá)43°C，且對常規(guī)解熱治療耐藥。在560例患者隊(duì)列中，6.6%的PCP患者記錄到下丘腦體溫調(diào)節(jié)障礙。

小結(jié)

綜上所述，乳頭型顱咽管瘤可通過壓迫或破壞下丘腦結(jié)構(gòu)，引起以漏斗-結(jié)節(jié)綜合征和下丘腦綜合征兩大綜合征。臨床表現(xiàn)與腫瘤位置、患者年齡及手術(shù)范圍密切相關(guān)，常見下丘腦性肥胖、睡眠-覺醒節(jié)律紊亂及體溫調(diào)節(jié)障礙等并發(fā)癥。系統(tǒng)評估與個(gè)體化管理對改善患者預(yù)后具有關(guān)鍵作用。

參考文獻(xiàn)：Ruth, Prieto,Tareq A, Juratli,Evan D, Bander et al. Papillary Craniopharyngioma: An Integrative and Comprehensive Review.[J] .Endocr Rev, 2024, 46: 151-213.

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