北京大學鄭曉峰團隊最新Cell子刊

維甲酸誘導基因 - I（RIG-I，即 DDX58）通常定位于細胞質中，并參與激活固有免疫應答。但目前，調控其核轉位及核內功能的分子機制尚未被完全闡明。

2026年1月15日，北京大學鄭曉峰唯一通訊在Cell Reports在線發表題為“Lactylation-driven nuclear RIG-I promoted by lactate transporter inhibitor suppresses DNA damage repair through inhibiting PARP1 activity”的研究論文。本研究發現，RIG-I會發生乳酸化修飾，且該修飾過程由乙酰轉移酶PCAF介導。采用乳酸轉運體抑制劑血根堿（syrosingopine）處理細胞后，癌細胞的乳酸外排過程被阻斷，細胞內乳酸濃度隨之升高，進而促進RIG-I的乳酸化修飾，并以importin8依賴的方式增強乳酸化RIG-I的核轉位效率。

核定位的RIG-I可與多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1）發生相互作用并減弱其活性，從而抑制細胞的DNA損傷修復功能。此外，本研究還發現，在肺腺癌（LUAD）患者中，RIG-I的低表達水平與不良預后及生存率相關。血根堿處理可增強LUAD細胞對PARP抑制劑（PARPi）的敏感性，并在LUAD小鼠模型中提升奧拉帕利（olaparib）的治療效果。綜上，本研究揭示了乳酸化修飾可驅動RIG-I的核內功能，使其通過抑制PARP活性來阻礙DNA損傷修復。該研究結果為血根堿與PARP抑制劑聯合用藥治療肺腺癌提供了理論依據與應用潛力。

肺癌是導致癌癥相關死亡的主要原因，肺腺癌（LUAD）占所有病例的40%。化療和放療通過誘導腫瘤細胞的DNA損傷，確實是LUAD臨床治療中至關重要的途徑之一。雙鏈斷裂（DSBs）被認為是威脅哺乳動物細胞基因組穩定性的最有害DNA損傷類型之一，而DNA損傷修復（DDR）對于維持基因組完整性至關重要。大量證據表明，翻譯后修飾（PTMs）在DDR中發揮著關鍵作用，通過促進DNA修復機制組成部分的空間招募和功能調節。

視黃酸誘導基因I（RIG-I）是一種類似RIG-I的受體，屬于細胞質RNA解旋酶家族。作為模式識別受體，RIG-I在先天免疫中起著關鍵作用。近期研究發現，細胞核內存在RIG-I的重要亞群，這提示RIG-I可能具有不同于傳統認知的新功能。有研究表明，逆轉錄病毒感染后RIG-I會發生核轉位，并通過與X射線修復交叉互補蛋白4（XRCC4）相互作用、識別逆轉錄病毒等方式，抑制逆轉錄病毒整合至宿主基因組。但在其他生理條件下，調控RIG-I核轉位的機制及其核定位的生理功能仍有待闡明。越來越多的研究顯示，核蛋白入核的調控是由多種機制共同參與的復雜過程，其中翻譯后修飾可通過調節底物蛋白與輸入蛋白之間的相互作用，進而促進蛋白的核轉位。鑒于已有研究報道RIG-I可發生多種具有不同調控功能的翻譯后修飾，因此有理由推測，RIG-I的核輸入機制可能與這些翻譯后修飾密切相關。

與正常細胞不同，腫瘤細胞主要依賴有氧糖解來滿足其代謝需求。乳酸是有氧糖酵解的代謝副產物，已被報道作為乳酰輔酶A的前體用于乳酸化，并在多種關鍵生物過程中發揮關鍵調控作用。但細胞內乳酸的過度蓄積會導致胞內環境過度酸化，不利于細胞存活與正常生理功能的維持。乳酸轉運體MCT4可促進有氧糖酵解產生的過量乳酸及時排出胞外，從而避免代謝紊亂，這一功能在腫瘤細胞中尤為重要。研究證實，腫瘤細胞中MCT4表達水平升高與腫瘤惡性程度增加、患者預后不良呈正相關。

血根堿是一種乳酸轉運體MCT1/4抑制劑，最初在臨床上被用于治療高血壓。近年來，血根堿在腫瘤治療領域的潛在應用價值也引起了廣泛關注。考慮到血根堿具有抑制乳酸轉運的功能，因此有理由推測其可能參與調控腫瘤細胞的乳酸化修飾及相關生理功能。

圖形摘要（摘自Cell Reports

本研究發現，在RIG-I高表達的LUAD細胞中，血根堿處理可有效抑制乳酸外排。該干預措施可促進RIG-I蛋白第518位和第657位賴氨酸發生乳酸化修飾，增強其與核轉運蛋白輸入蛋白8（IPO8）的相互作用，進而促進RIG-I的核轉位。RIG-I入核后會抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1）的酶活性，阻礙其在DDR過程中的作用，從而增強LUAD細胞對PARP1抑制劑奧拉帕利的敏感性。本研究結果不僅闡明了RIG-I高表達的LUAD患者預后較好的分子機制，同時也為提高LUAD治療效果的靶向治療策略提供了新的思路。

10.1016/j.celrep.2025.116854