編者按：新藥研發的核心挑戰之一，是如何高效地從海量化合物中發現與特定靶點結合的“苗頭分子”。自從30多年前被首次提出以來，DNA編碼化合物庫（DNA-encoded library, DEL）技術和傳統高通量篩選一起發展為新藥發現的重要篩選手段。近年來，一珠一化合物（one-bead-one-compound，OBOC）技術的發展進一步拓寬了DEL的能力邊界。相比于在液相中進行合成與篩選的傳統DEL，OBOC-DEL在固相載體上進行化合物合成和DNA編碼，使得每一個珠子僅攜帶一種化合物和專屬DNA標簽。OBOC-DEL使某些傳統DEL難以合成的化合物或多肽反應成為可能，同時也進一步豐富了DEL篩選的方式，為開展基于蛋白或細胞的功能篩選提供了可能性。OBOC-DEL可以應用于復雜的細胞靶點，或是直接為發現具有特定功能活性（如穿透細胞膜，靶蛋白降解等）的分子開辟了新的篩選途徑。

作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德生物學業務平臺擁有成熟完善的DEL技術平臺，持續為合作伙伴提供多樣化的DEL篩選服務，包括新興的OBOC-DEL技術，助力客戶高效、可靠地發現具有治療潛力的新型分子。本文將結合一項近期研究，介紹團隊如何應用Van Leusen 咪唑合成這一經典、溫和且高效的有機反應，創新性地與新興的OBOC-DEL技術平臺相結合，拓展OBOC-DEL化學工具箱，助力客戶探索全新化學空間、發現潛在藥物分子。

DEL興起，加速新藥發現

1992年，時任Scripps研究所首任所長的Richard Lerner教授與諾獎得主Sydney Brenner教授共同提出了一個超越時代的全新設想，他們想要使用DNA對化合物進行編碼，從而加速新藥開發的進程，并降低新藥篩選的成本，DEL技術應運而生。

DEL技術為每一個小分子化合物配上獨特的DNA“條形碼”。此時，DNA序列成了記錄化合物結構信息的身份標識。這些攜帶DNA標簽的小分子與目標蛋白孵育時，其中親和力高的分子就會與靶蛋白結合。通過PCR和高通量解碼技術，研究人員可以鎖定富集的DNA“條形碼”，借由條形碼推斷出富集的高親和力分子。由于DEL技術的獨特性，它可以讓研究人員快速實現對數十億化合物的篩選，并能探索更廣闊的化學空間。對于新藥發現而言，DEL技術可以幫助找到傳統方法難以發現的苗頭化合物。30多年以來，DEL技術已經成為早期藥物發現的重要工具，并深刻改變了新藥發現的流程。

圖片來源：123RF

在DEL興起的同時，藥明康德生物學業務平臺建立并完善了DEL技術能力。2018年以來，該平臺持續向產業界和學術界客戶提供多種基于DEL的篩選服務，以滿足不同合作伙伴的需求，加速新藥發現。過去幾年，DEL平臺已助力來自全球科學家成功發現了一系列具有突破性治療潛力的創新分子。

OBOC-DEL拓展化學空間，助力發現新型咪唑分子

隨著DEL技術在新藥研發中被廣泛應用，科學家們對其提出了更高的要求，希望不再局限于基于親和力的傳統篩選方式，而是解鎖新的篩選場景，例如基于酶活性和蛋白降解等的功能篩選，進一步拓展DEL化學合成的反應工具箱。為滿足這些前沿需求，藥明康德生物學業務平臺通過將OBOC技術與DEL平臺深度融合，成功開發了OBOC-DEL平臺。OBOC-DEL化合物庫基于固相合成，擴展了傳統液相DEL化合物庫的化學空間和篩選方法，同時保留了DEL的高通量篩選優勢。

在這一創新框架下，藥明康德生物學業務平臺已成功搭建篩選平臺為客戶提供篩選服務，并不斷在OBOC-DEL上開發更多化學反應，為更高效的藥物分子發現創建了新工具。近期，團隊將Van Leusen反應引入OBOC-DEL平臺，并成功了合成咪唑類化合物庫，該研究發表于Bioconjugate Chemistry。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

咪唑環作為一種芳香雜環，結構緊湊、易于功能化，是理想的藥物骨架。然而，咪唑環的合成在常規液相DEL合成中具有不小的挑戰。Van Leusen反應作為合成咪唑環的經典有效方法之一，是利用醛、胺、對甲苯磺酰甲基異腈（TosMIC）這3類分子參與的多組分反應。但在液相DEL里，僅芳香性的TosMIC試劑類型有較好的兼容性，脂肪類的TosMIC試劑則反應效率較低，限制了構建咪唑環結構的多樣性。該研究創新性地在OBOC-DEL上實現Van Leusen反應，在確保良好兼容DNA穩定性的前提下，優化反應條件，開展批量分子砌塊驗證，成功利用OBOC-DEL這一技術構建結構更豐富的咪唑類分子庫。

▲A：液相DEL的Van Leusen反應合成咪唑的示意圖；B：該研究展現的OBOC-DEL中的Van Leusen反應合成咪唑的示意圖。（圖片來源：參考資料[1]）

在這項研究中，先將醛類砌塊固定在樹脂后，逐步引入胺類砌塊和TosMIC進行Van Leusen反應。作者系統優化反應溶劑、堿的種類以及反應順序，成功開發DNA兼容的最優反應條件。在批量的砌塊驗證后，作者構建了一個包含約20萬種以咪唑為核心骨架的OBOC-DEL化合物庫，充分驗證了該方法的高效性、普適性和可擴展性。

綜上，藥明康德生物學業務平臺的這項研究，通過在OBOC-DEL固相平臺上開發DNA兼容的Van Leusen反應，成功填補了在DEL技術中高效合成咪唑類分子這一高成藥性骨架的空白。其核心突破在于解鎖了脂肪族TosMIC試劑的應用，實現了更優分子屬性的咪唑化合物庫構建。這不僅是DEL化學工具箱的重要擴展，也展現了藥明康德在推動DEL技術創新、賦能全球新藥研發方面的持續努力和深厚積累。

▲A：基于蛋白活性的OBOC-DEL篩選；B：基于細胞的OBOC-DEL篩選（圖片來源：藥明康德生物學業務平臺）

展望：OBOC-DEL技術實現藥物活性篩選

藥明康德生物學業務平臺正持續推進OBOC-DEL技術的革新與應用拓展。超越傳統的“結合力篩選”模式，藥明康德生物學業務平臺致力于開發更先進的“功能性活性”DEL篩選策略。通過整合微流控技術與光可斷裂連接子分子釋放系統，現代OBOC-DEL平臺能夠在單液滴隔離環境中，精準釋放微珠上的化合物分子，直接評估其對靶蛋白的活性調控或對細胞功能的影響，使得DEL不僅能評價“結合”也可以進一步評價“功能”。展望未來，該創新方法特別適用于基于細胞的活性篩選，為發現能直接調控復雜細胞過程（如信號通路激活、細胞表型改變）的功能性活性分子開辟了全新路徑。該方法還提供了基于功能的高通量篩選新思路，最大化降低DNA標簽對藥效評價的潛在干擾，加速發現具有真正生物學活性的優質苗頭化合物。

依托這些前沿技術，藥明康德為全球產業與學術伙伴提供高度定制化的DEL與OBOC-DEL庫合成與篩選解決方案。結合“一體化、端到端”CRDMO平臺，藥明康德將持續賦能合作伙伴，加速將突破性科學發現轉化為挽救生命的創新療法，踐行“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景。

參考資料：

[1] Xie, Yihui, et al. "Van Leusen Imidazole Synthesis for One-Bead-One-Compound DNA-Encoded Libraries." Bioconjugate Chemistry (2025). DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.5c00317

[2] Peterson, Alexander A, and David R Liu. “Small-molecule discovery through DNA-encoded libraries.” Nature reviews. Drug discovery, 10.1038/s41573-023-00713-6. 16 Jun. 2023, doi:10.1038/s41573-023-00713-6

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