國產新刊再出發，曹雪濤團隊再取突破

及時解決炎癥對于防止組織損傷和維持體內平衡至關重要。免疫代謝對于先天免疫和炎癥至關重要。然而，代謝酶和代謝物如何促進炎癥消退仍然很大程度上未知。

2025年11月4日，中國醫學科學院曹雪濤團隊在Immunity & Inflammation在線發表題為“In vivo AAV9-SB-CRISPR screen identifies fatty acid elongase ELOVL5 as a pro-resolving mediator in lung inflammation”的研究論文。該研究通過體內AAV9SB-CRISPR選鑒定脂肪酸延伸酶ELOVL5作為肺部炎癥的促解決介質。

該研究通過針對2682個小鼠代謝基因的體內CRISPR篩選，發現 ELOVL5是肺泡上皮細胞中的雙重免疫代謝調節劑，可在流感病毒感染后介導促消退反應。Elovl5的表達在IAV感染的早期階段動態降低，而在消退階段上調，從而促進炎癥消退和AECII增殖以進行組織修復。

有效終止先天反應和消除炎癥對于組織修復和體內平衡維持至關重要。揭示炎癥消退背后的復雜機制對于治療炎癥性疾病（包括慢性感染、自身免疫性疾病和癌癥）具有指導意義。對免疫代謝的新見解增進了人們對代謝途徑和免疫反應之間動態相互作用的理解。事實上，免疫代謝已揭示代謝改變可以影響炎癥，并為識別炎癥性疾病的治療靶點和生物標志物提供了強大的工具。然而，鑒于不同組織和疾病階段的復雜代謝調節，代謝途徑如何協調以調節炎癥的主動消退和組織修復仍不清楚。

肺部炎癥是各種呼吸道疾病的標志，包括 2019 年冠狀病毒病 (COVID-19)、哮喘、肺癌等。控制未解決的炎癥對于治療這些肺部炎癥性疾病至關重要，但由于缺乏有效且特定的靶點，這一領域仍然具有挑戰性。許多細胞、細胞因子、脂質介質被發現參與調節肺部炎癥。研究發現許多細胞、細胞因子、脂質介質參與調節肺部炎癥。其中，II 型肺泡上皮細胞（AECII）對于促進炎癥消退和組織修復至關重要。事實上，AECII 可以產生表面活性劑來防止肺泡塌陷，并產生細胞因子來影響免疫反應。盡管數據表明炎癥信號有助于肺泡上皮的再生，但指導AECII解決反應的內源機制仍未確定。這些細胞在炎癥過程中是否經歷代謝重編程，以及它們如何整合代謝和免疫信號以促進炎癥消退并及時恢復肺上皮屏障的完整性，這些都是尚未解答的問題。

ELOVL5調節代謝和免疫（圖源自Immunity & Inflammation）

為了確定炎癥消退的關鍵代謝介質，研究人員建立了一個AAV9-Sleeping Beauty CRISPR文庫，包含17，090個針對2682個小鼠代謝基因的sgRNAs。然后，在II型肺泡上皮細胞(AEC IIS)-特異性表達Cas9小鼠中進行了體內CRISPR篩選，發現了一種非常長鏈的脂肪酸延伸酶，ELOVL5，它促進了流感病毒感染后肺部炎癥的消退。小鼠肺上皮細胞中Elovl5的缺乏在體外和體內都損害了肺部炎癥的消退和組織修復表型。

從機理上講，ELOVL5與STING結合，抑制其TBK1相互作用和向高爾基體的轉移。這些效果最終減少了蟄傷介導的炎癥，并促進了組織修復。此外，ELOVL5降低AECIIs類花生酸水平，促進肺部炎癥消退。補充ELOVL5下游產物逆轉了Elovl5缺乏引起的炎性細胞因子表達增加。這些結果支持了多不飽和脂肪酸代謝解決先天炎癥的未揭示機制，并提供了通過控制細胞脂質代謝治療炎癥性疾病的途徑。

參考消息：

https://link.springer.com/article/10.1007/s44466-025-00013-1