從代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）發(fā)展到代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）的過(guò)程，會(huì)導(dǎo)致肝臟迅速且往往是不可逆的損傷，這凸顯了創(chuàng)新治療策略的迫切需求。

2026 年 3 月 2 日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心/上海市糖尿病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室賈偉教授、鄭曉皎教授團(tuán)隊(duì)（唐雅珺、況俊良為論文共同第一作者）在Cell Metabolism期刊發(fā)表了題為：Targeting microbiota-generated acetaldehyde to prevent progression of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease的研究論文。

該研究表明，高糖飲食下，腸道微生物會(huì)產(chǎn)生內(nèi)源性乙醛，從而在沒(méi)有酒精攝入的情況下?lián)p傷肝臟，加速 MASLD 向 MASH 的發(fā)展。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)并通過(guò)合成生物學(xué)改造了能夠清除乙醛的益生菌，在臨床前模型中有效減輕了肝纖維化和炎癥。

這項(xiàng)研究不僅突破了肝病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)知界限，也為全球數(shù)以億計(jì)的肝病患者帶來(lái)了全新的治療希望。

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）是代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）的進(jìn)行性炎癥階段，是全球肝病相關(guān)發(fā)病率和死亡率的主要原因，MASH 與肝臟迅速惡化密切相關(guān)，常常需要進(jìn)行肝移植。目前，全球約有 30.69% 的人口患有 MASLD，其中約 16.02% 會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為 MASH，隨著全球范圍內(nèi)肥胖率的提升，這些數(shù)字預(yù)計(jì)還會(huì)增加。MASH 可發(fā)展為嚴(yán)重的不可逆性肝病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC），由于缺乏有效的治療方法來(lái)阻止其進(jìn)展，這給臨床帶來(lái)了重大挑戰(zhàn)。

從 MASLD 向 MASH 的轉(zhuǎn)變表現(xiàn)出相當(dāng)大的異質(zhì)性，這受到諸如生活方式、代謝共病以及腸道微生物群組成等復(fù)雜因素相互作用的影響。在生活方式因素中，飲食營(yíng)養(yǎng)成分，尤其是糖的攝入量，與MASLD的發(fā)病密切相關(guān)，但糖的攝入量在MASLD加速向 MASH 進(jìn)展中的具體作用仍不清楚。血糖異常也被認(rèn)為是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵內(nèi)在驅(qū)動(dòng)因素。新出現(xiàn)的證據(jù)還表明，腸道微生物群穩(wěn)態(tài)的破壞以及隨后微生物代謝產(chǎn)物的變化，是MASLD發(fā)展的重要促成因素，這表明存在一種由微生物群介導(dǎo)的致病信號(hào)軸。

外源性酒精攝入（飲酒）是酒精性肝病（ALD）的主要致病因素，因?yàn)榫凭ㄒ掖迹┑拇x中間產(chǎn)物乙醛會(huì)直接損傷肝細(xì)胞。而腸道微生物群產(chǎn)生的內(nèi)源性醇類和醛類物質(zhì)，對(duì)于MASLD 向 MASH 轉(zhuǎn)變的貢獻(xiàn)，尚未得到充分研究。近期的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，MASH 患者循環(huán)系統(tǒng)中內(nèi)源性醇類物質(zhì)水平升高，這表明微生物代謝在疾病進(jìn)展中發(fā)揮作用，這凸顯了對(duì)微生物群介導(dǎo)的內(nèi)源性醇類和醛類代謝及其在 MASLD 向 MASH 轉(zhuǎn)變過(guò)程中的分子機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)研究的必要性。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)探索了微生物群驅(qū)動(dòng)的內(nèi)源性乙醛在從 MASLD 進(jìn)展為 MASH 過(guò)程中的作用。

研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，過(guò)量的膳食果糖通過(guò)腸道微生物群介導(dǎo)的內(nèi)源性乙醛生成加速了MASLD 向 MASH 的進(jìn)展。從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，腸道微生物生成的乙醛通過(guò)門靜脈直接進(jìn)入肝臟，上調(diào)MMP7 表達(dá)，激活肝星狀細(xì)胞（HSC），從而在小鼠和細(xì)胞模型中促進(jìn)纖維化。

為了對(duì)抗這一致病途徑，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)從健康飲酒者的糞便樣本中分離出了具有清除乙醛能力的益生菌菌株——Ligilactobacillus salivariusCTMT1，并利用合成生物學(xué)技術(shù)改造了過(guò)表達(dá)微生物雙功能醇-醛脫氫酶的菌株——HAM，具有更強(qiáng)的降解乙醛能力。在臨床前模型中，這種工程改造的益生菌有效減輕了肝纖維化和炎癥。

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究表明，高糖飲食誘導(dǎo)的腸道微生物產(chǎn)生的內(nèi)源性乙醛，是加速 MASLD 向 MASH 進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，并提出了靶向腸道微生物的醛代謝調(diào)節(jié)作為防療 MASH 的有前景的治療策略。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00043-4