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癡呆可不止與神經(jīng)疾病有關(guān)！

撰文 | 巧樂(lè)茲

風(fēng)濕免疫病是一組以侵犯關(guān)節(jié)、骨骼、肌肉、血管及有關(guān)軟組織或結(jié)締組織為主的疾病，其中多數(shù)為自身免疫性疾病。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究聚焦于肌肉骨骼外的病變，如心肺、腎臟，以及腦部。

2016年，全球有超過(guò)5000萬(wàn)人患有癡呆癥，預(yù)計(jì)隨著預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，這一數(shù)字還會(huì)增加。而既往研究表明風(fēng)濕免疫病患者發(fā)生腦血管和神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)縱向研究發(fā)現(xiàn)，患有自身免疫性風(fēng)濕病的患者與沒(méi)有自身免疫性風(fēng)濕病的患者相比，在12年的時(shí)間內(nèi)明顯更有可能發(fā)展為癡呆[1]。風(fēng)濕免疫病和癡呆癥的患者可能會(huì)給他們的家庭和醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來(lái)更大的負(fù)擔(dān)。

如此大的危害必須引起足夠的重視，以下小編將盤點(diǎn)一下風(fēng)濕免疫病與癡呆癥的關(guān)系，讓更多醫(yī)患對(duì)此提高警惕~

RA、SLE、痛風(fēng)，都與癡呆癥有關(guān)？

1

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）

RA相關(guān)的認(rèn)知障礙可以發(fā)生在不同年齡層，以中老年多見，可引起與年齡不符的認(rèn)知障礙，一項(xiàng)納入1449名患者基于人群的縱向隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪21年后，中年RA患者較其他關(guān)節(jié)炎患者在晚年認(rèn)知狀態(tài)更差[2]；老年患者中由于存在基線認(rèn)知障礙，RA會(huì)增加認(rèn)知障礙和癡呆/阿爾茨海默病，以血管源性癡呆較為常見[3]。

RA患者發(fā)生癡呆或認(rèn)知障礙的病理生理機(jī)制目前尚不明確，與多種危險(xiǎn)因素都可能相關(guān)，目前提出的主要潛在機(jī)制有以下幾方面：

1.人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征，如年齡、性別、種族、教育程度、婚姻狀況、家庭收入、高血壓等被認(rèn)為是RA認(rèn)知障礙的混雜因素。

2.慢性疼痛、疲勞及睡眠障礙，RA患者常常需要忍受巨大的疼痛，疼痛對(duì)患者的影響是至關(guān)重要的，伴隨著疼痛還會(huì)出現(xiàn)情緒的改變、睡眠障礙、疲勞、軀體過(guò)度警覺以及其他方面的困擾（例如：生活方式改變）。疼痛可以影響認(rèn)知功能，尤其是記憶功能、執(zhí)行功能、思維和注意力。

3.伴發(fā)心血管相關(guān)危險(xiǎn)因素，RA患者更容易合并心血管系統(tǒng)疾病，死亡率很高；合并有心血管危險(xiǎn)因素包括高血壓、高血脂、肥胖或抽煙，會(huì)增加認(rèn)知損害在RA患者中的發(fā)生率。

4.藥物相關(guān)危險(xiǎn)因素：甲氨蝶呤（MTX）常作為RA患者的一線用藥，對(duì)RA療效顯著。藥物對(duì)于認(rèn)知功能的影響主要表出現(xiàn)在過(guò)量使用或者單一劑量的積累，因此即使治療劑量下的MTX長(zhǎng)期使用也會(huì)表現(xiàn)出RA患者認(rèn)知功能受損和情緒的改變[4]。部分患者在疾病活動(dòng)期會(huì)服用糖皮質(zhì)激素，甚至在疾病緩解期也會(huì)有規(guī)律服用小劑量激素，研究已經(jīng)證明糖皮質(zhì)激素可能直接影響記憶[5]，同時(shí)糖皮質(zhì)激素也會(huì)集聚在海馬區(qū)，引起海馬功能損害[6]。

2

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）

SLE是一種過(guò)去被認(rèn)為與癡呆癥有關(guān)的疾病，早在1999年，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）將這種疾病稱為“神經(jīng)精神性SLE”（NPSLE），可能包括中風(fēng)、抑郁、精神病和認(rèn)知障礙在內(nèi)19種癥狀。韓國(guó)開展的一項(xiàng)研究[7]發(fā)現(xiàn)SLE患者患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.4倍。

SLE增加癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)可能與以下方面有關(guān)：

1.SLE導(dǎo)致癡呆癥的機(jī)制包括腦反應(yīng)性自身抗體和炎癥細(xì)胞通過(guò)血腦屏障（BBB），從而造成腦損傷，以及彌漫性血管病變和動(dòng)脈粥樣硬化均與癡呆癥有關(guān)[8-9]。

2.SLE患者中檢測(cè)到了抗n-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）抗體。NMDA受體在大腦的海馬體、杏仁核和下丘腦中表達(dá)，已知在14%-35%的SLE患者中發(fā)現(xiàn)抗NMDA抗體。通過(guò)動(dòng)物模型證實(shí)，這些抗體激活NMDA受體，導(dǎo)致一種“興奮毒性”狀態(tài)，最終降低海馬神經(jīng)元中NMDA受體的表達(dá)，導(dǎo)致認(rèn)知能力下降[10]。

3.長(zhǎng)期或高劑量糖皮質(zhì)激素治療減少SLE炎癥，通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺軸減少海馬體積，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。

3

痛風(fēng)

痛風(fēng)是常見的關(guān)節(jié)疾病，僅美國(guó)患者人數(shù)就超過(guò)800萬(wàn)。多項(xiàng)研究表明，這種由于血液高尿酸所致的疼痛疾病會(huì)增加心血管疾病和腎病風(fēng)險(xiǎn)。然而，研究發(fā)現(xiàn)患痛風(fēng)可能會(huì)增加患老年癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)包括1598名受試者[平均年齡（72.4±4.1）歲，男性38.3％]的人群隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，癡呆的年發(fā)病率為8.2/1000。尿酸水平較高的患者發(fā)展為血管性或混合性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較高（P=0.015）。

原因有哪些？

1、尿酸的氧化應(yīng)激作用：氧化應(yīng)激是指促進(jìn)氧化物質(zhì)的數(shù)量超過(guò)抗氧化物質(zhì)的數(shù)量，這兩種物質(zhì)的平衡狀態(tài)被破壞[11]。目前有許多研究認(rèn)為血管性癡呆與氧化應(yīng)激相關(guān)。尿酸是一種天然的抗氧化劑不可否認(rèn)，但尿酸的產(chǎn)生過(guò)程中會(huì)生成促氧化物質(zhì)。當(dāng)尿酸水平較高時(shí)，有可能其產(chǎn)生過(guò)程生成的促氧化物質(zhì)超過(guò)尿酸本身的抗氧化作用，從而促進(jìn)或誘發(fā)氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激對(duì)血管內(nèi)皮、神經(jīng)元產(chǎn)生損傷，因而能夠加速認(rèn)知功能的減退或癡呆的發(fā)展。

2、尿酸激活炎性因子：當(dāng)尿酸的濃度超過(guò)其血清飽和度時(shí)，尿酸鹽結(jié)晶會(huì)析出并與細(xì)胞相互作用，釋放IL-β1、IL-6等炎性因子[12]，這些炎性因子會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)膜發(fā)生損傷，可能會(huì)導(dǎo)致腦血管的病變，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

3、尿酸與β-淀粉樣蛋白（Aβ）：有研究認(rèn)為尿酸通過(guò)增加阿爾茨海默病中Aβ而發(fā)揮神經(jīng)毒性作用。一些作者通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)，使用40μmol/L劑量的尿酸孵育細(xì)胞，降低了細(xì)胞活力，增加了淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的促進(jìn)凋亡作用和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）β/δ表達(dá)[13]。

不止以上風(fēng)濕免疫病與癡呆癥有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)干燥綜合征、白塞病等均與癡呆風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)，在此就不一一贅述了。

風(fēng)濕病如何才能更好地預(yù)防癡呆呢？

除了積極地治療原發(fā)病以及使用常見的抗精神藥物，還有其他辦法可以預(yù)防癡呆癥嗎？

我們知道癡呆癥的危險(xiǎn)因素可以分為不可改變和可改變的危險(xiǎn)因素。

不可改變的危險(xiǎn)因素：年齡、性別、父母有癡呆家族史。

可改變的危險(xiǎn)因素：居住環(huán)境、文化程度、婚姻狀況、吸煙、高血壓、高血脂、糖尿病、心臟病、腦血管病。

研究人員認(rèn)為，如果能夠控制可改變的危險(xiǎn)因素，癡呆的患病率將會(huì)大大降低。

然而從高血壓、高血脂、心臟病、腦血管病這些可改變的危險(xiǎn)因素中可以看出，體育鍛煉的重要性！

一項(xiàng)包含18項(xiàng)以體育活動(dòng)為基礎(chǔ)干預(yù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用認(rèn)知功能作為結(jié)果測(cè)量，發(fā)現(xiàn)體育鍛煉對(duì)癡呆患者的整體認(rèn)知功能有積極影響[14]。這么說(shuō)可能沒(méi)什么概念，還是用數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)話！

中國(guó)臺(tái)灣的一項(xiàng)研究[15]從1998年到2007年納入了2927名新診斷的RA患者，在15年的研究期間，發(fā)現(xiàn)接受康復(fù)服務(wù)（RS，包括與康復(fù)相關(guān)的檢查和治療，包括職業(yè)、身體和溝通干預(yù)）的人比未接受RS的人患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)低40%。值得注意的是，在RA發(fā)病后，高強(qiáng)度使用RS將患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低到62%。

并且在RA發(fā)病后的頭2年內(nèi)開始治療時(shí)獲益最大（調(diào)整后HR=0.38，95%CI=0.30-0.48）。

表1：RA患者接受RS與否患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)

表2：根據(jù)隨訪時(shí)間長(zhǎng)短，使用RS的RA患者相對(duì)于未使用RS的RA患者患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)

體育鍛煉是RS核心組成部分，可以增加大腦血流量和氧供應(yīng)，以及降低血壓和血脂水平，防止代謝障礙。已經(jīng)證明參加體育鍛煉可以抑制體內(nèi)炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如IL-6、IL-1和腫瘤壞死因子-α。減少炎癥標(biāo)志物不僅可以減輕RA的不適癥狀，還有助于突觸和神經(jīng)元的完整性，從而減少個(gè)體對(duì)認(rèn)知障礙的易感性。

總結(jié)：

風(fēng)濕免疫病已經(jīng)讓很多患者苦不堪言了，如果再合并癡呆癥，更是對(duì)患者及其家庭造成了沉重的負(fù)擔(dān)，希望更多的患者在今后治療的過(guò)程中多遵醫(yī)囑，及早發(fā)現(xiàn)不適，從而可以及時(shí)處理。

參考資料：

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本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕免疫頻道

責(zé)任編輯： 老豆芽

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