有效逆轉抗原逃逸！同濟大學附屬東方醫院發文：克服免疫治療耐藥性可行且有前景的策略

近日，同濟大學附屬東方醫院研究團隊在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了題為“Targeting endosomal trafficking-mediated antigen escape to resensitize myeloma to CAR-T therapy”的研究論文，本研究確立了由 RRM2 驅動的運輸為嵌合抗原受體 T 細胞（CAR-T）療法中抗原逃逸的一種新型且可靶向的機制。通過重新利用奧沙利鉑來恢復 MICA/B 表面表達，研究人員提供了一種可臨床轉化的策略，該策略能特異性增強 NKG2D CAR-T 細胞在多發性骨髓瘤中的療效，并有可能增強靶向多種抗原的 CAR-T 療法的療效。這項工作凸顯了通過調節細胞內運輸來克服細胞免疫療法耐藥性的治療潛力。

CAR-T 療法挑戰：聚焦細胞內運輸對靶抗原豐度及療效的影響

01

嵌合抗原受體（CAR）T 細胞療法徹底改變了血液系統惡性腫瘤的治療。然而，CAR-T 療法面臨一個關鍵挑戰，即約 50%的患者在 1 至 2 年內出現復發或耐藥，這主要是由于抗原逃逸。此外，臨床試驗結果表明，許多多發性骨髓瘤患者在接受 CAR-T 治療后仍無反應，這可能是由于抗原呈遞不足，這可能會限制治療效果。臨床前研究證實，增強抗原表達可以提高細胞治療的療效。一種新興的觀點認為，細胞表面蛋白的豐度是由細胞內運輸動態控制的，這一過程的影響遠遠超出了轉錄調控。

盡管存在這種更廣泛的范式，但對抗原靶點的研究仍局限于轉錄和轉錄后調控，而細胞內運輸的關鍵作用卻被忽視了。包括降解和內吞循環在內的細胞內運輸途徑，可能對治療靶點在細胞表面的豐度起著決定性作用。近期的研究還強調了嵌合抗原受體（CAR）的內化和循環是決定血液系統惡性腫瘤中 CAR-T 療法效力的關鍵因素。然而，通過調節運輸和循環途徑來提高靶抗原豐度的治療策略尚未得到探索。

低劑量奧沙利鉑在體內與 NKG2D CAR-T 療法具有協同作用

02

為了進一步評估低劑量奧沙利鉑聯合 NKG2D CAR-T 細胞在體內多發性骨髓瘤（MM）模型中的治療效果，研究人員使用了攜帶 ARP1-熒光素酶異種移植物的 NSG 小鼠，并在多發性骨髓瘤注射后每天給予低劑量奧沙利鉑（15 毫克/千克）。

在治療 1 周后采集血清，發現使用奧沙米特治療的小鼠體內嵌合抗原受體 T 細胞（CAR-T）擴增以及細胞因子釋放（TNF-α、IFN-γ、IL-6 和穿孔素）均有所升高。流式細胞術顯示，外周血中多發性骨髓瘤（MM）的 NKG2D CAR-T 細胞擴增顯著增加，且 MICA/B 豐度增強。此外，外周血的流式細胞術分析表明，奧沙米特給藥顯著增加了 NKG2D CAR-T 細胞的比例，降低了 CD4+ 和 CD8+ NKG2D CAR-T 細胞中的耗竭標志物（包括 PD-1）。此外，通過檢測 CD69 的平均熒光強度（MFI），發現奧沙米特處理的 NKG2D CAR-T 細胞表現出顯著增強的效應功能。對骨髓和脾臟切片進行免疫組化分析顯示，與單獨使用 NKG2D CAR-T 細胞治療的小鼠相比，使用奧沙利鉑和 NKG2D CAR-T 細胞治療的小鼠體內 CD138+ 多發性骨髓瘤細胞顯著減少。這些發現表明，奧沙利鉑在體內增強了 NKG2D CAR-T 細胞的抗腫瘤效力和適應性，為多發性骨髓瘤提供了一種有前景的治療策略。

低劑量奧沙利鉑介導的體內抗腫瘤療效增強的驗證

結論

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總體而言，通過確立 RRM2-TBC1D15-RAB7A 軸作為具有臨床應用價值的靶點，研究人員開創了一種基于 RRM2 的運輸策略以增強細胞療法的效果，將奧沙米特定位為一種聯合用藥，以克服抗原逃逸并提高多發性骨髓瘤中 CAR-T 療法的療效。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/3/e014040

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