在人類基因組中，蛋白質編碼基因只占據(jù)了很小的篇幅，它們負責制造胰島素、抗體、酶等各類功能蛋白質，維持著我們的生命活動。而剩下的絕大部分曾被科學界稱為“垃圾DNA”，被認為是沒有功能的進化殘留物。

然而，隨著近些年來對非編碼基因的研究，科學家發(fā)現(xiàn)這些“垃圾DNA”區(qū)域會不斷生產著一類長鏈非編碼RNA（lncRNA）的分子。這些分子長度超過200個核苷酸，它們不參與蛋白質合成，卻能與其他生物分子相互作用。已有研究表明，lncRNA能參與基因調控網絡，通過與DNA、RNA或蛋白質相互作用，精確控制特定基因的表達水平。這種調控能力意味著lncRNA可能成為治療疾病的全新工具。

最近，多倫多大學的研究人員在Science Signaling發(fā)表了一項新研究，首次在細胞外合成了具有功能的長鏈非編碼RNA，并將其成功應用于抑制炎癥反應，為藥物研發(fā)開辟了全新路徑。

研究作者指出，過度或慢性炎癥會造成嚴重健康問題，如敗血癥、關節(jié)炎和心血管疾病都與失控的炎癥相關。如果能識別出調節(jié)炎癥的lncRNA序列，就可以在炎癥失控時利用它們來抑制過度反應。

研究團隊通過對已有文獻提到的lncRNA進行篩選，鎖定了3個與炎癥調控相關的lncRNA目標：GAPLINC、MIST和DRAIR。借助體外合成技術以及高效液相色譜純化，研究者首次成功在細胞外合成了這些lncRNA。但由于天然的lncRNA在體內的穩(wěn)定性有限，他們進一步對候選分子進行了結構優(yōu)化，添加了一些堿基化學修飾，讓lncRNA保持活性的同時更加穩(wěn)定。

隨后，他們將lncRNA包裝進脂質納米顆粒中，然后遞送到了炎癥小鼠體內。結果顯示，這3種lncRNA都能發(fā)揮抑制炎癥的作用，但它們的作用機制各不相同：GAPLINC抑制了IL-1β的轉錄過程，DRAIR和MIST則分別降低了IL-6和TNFα的表達水平。

圖片來源：123RF

以GAPLINC為例，它能顯著降低了血清中的IL-1β水平。基因表達分析顯示，經過額外修飾的GAPLINC能在3至6小時內短暫降低IL-1β的基因表達，其效果與特異性靶向的小干擾RNA相當。

這種精細的調控方式展現(xiàn)了lncRNA治療的高度特異性，有望減少傳統(tǒng)藥物常見的副作用。另外，經過優(yōu)化的GAPLINC在人類單核細胞中也顯示出抑制炎癥的效果，表明這種治療策略具有臨床轉化潛力。

研究團隊還對優(yōu)化的lncRNA脂質納米顆粒進行了初步安全性評估。在為期8天的研究中，小鼠接受兩次LNP治療后，可以保持正常活動、靈敏的反應，體重也維持穩(wěn)定。脾臟、肝臟和腎臟的組織病理學分析未顯示器官毒性、損傷或異常差異。這些結果為lncRNA藥物的進一步開發(fā)提供了重要的安全性依據(jù)。

研究者指出，lncRNA經過漫長時間的演化，已經與人體內部系統(tǒng)相容并減少了風險。除了研究分析的這3種lncRNA，其他lncRNA也經過了長期的自然篩選，同樣具備調控特定生理過程的潛力。通過解析這些分子的功能并開發(fā)相應的遞送系統(tǒng)，科學家有望開辟一個全新的治療領域，從更深層次理解和干預疾病過程。

參考資料：

[1] Human and mouse long noncoding RNAs reengineered for exogenous delivery reduce LPS-induced inflammation in human macrophages and mice. Science Signaling (2026). DOI: 10.1126/scisignal.adx2924

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