上海
近日，國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/腫瘤醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了題為“BZW1 Drives Immune Evasion in Lung Adenocarcinoma via Ferroptosis Suppression”的研究論文，本研究確定 BZW1是肺腺癌（LUAD）中促進免疫逃逸的中心調節因子，其通過抑制鐵死亡發揮作用。從機制上講，BZW1 通過抑制 NCOA4的自噬降解來抑制 FTH1的降解，從而減輕鐵死亡。此外，BZW1 與 NCOA4 競爭性結合，破壞 FTH1 與 NCOA4 的結合，從而抑制鐵蛋白自噬介導的鐵蛋白降解。BZW1 通過減少免疫原性細胞死亡和損害 T 細胞活化來減輕鐵死亡并創造免疫抑制微環境。本研究結果表明 BZW1 是鐵死亡抑制劑，其抑制可能與免疫療法在肺腺癌中協同作用，凸顯了靶向 BZW1-鐵死亡軸進行治療的潛在價值，為肺癌治療提供了新的思路。
非小細胞肺癌治療：新輔助免疫與靶向聯合療法展望
01
肺癌是全球癌癥負擔的主要原因，也是全球癌癥相關死亡的首要原因（占 18.7%），2022 年估計新增病例約 250 萬例。非小細胞組織學類型占主導地位，其中腺癌（約 50%）和鱗狀細胞癌（約 20% - 30%）占大多數病例。盡管引入了創新的治療選擇和新輔助治療，包括免疫檢查點抑制劑（ICB）和靶向治療，這些療法已應用于更早階段，但肺癌患者的 5 年平均生存率仍不盡人意。標志性臨床試驗表明，在可切除的非小細胞肺癌患者中，新輔助免疫治療僅約 20% 的患者達到病理完全緩解（pCR），這些患者顯示出持續更好的生存率，這突顯了良好免疫反應的優勢。因此，這為提高抗 PD-1 的免疫反應提供了啟示。明確關鍵的致癌驅動因素及其與 TIME 重塑的機制性相互作用對于開發靶向聯合療法至關重要，尤其是在非小細胞肺癌治療模式迅速演變的背景下。
BZW1 通過細胞內鐵穩態抑制肺癌細胞鐵死亡
02
為了闡明 BZW1 對鐵死亡的調控機制，研究人員進行了（GO）富集分析。結果表明，BZW1 可能與細胞內鐵離子的隔離和鐵蛋白復合物有關。因此，研究人員首先檢測了 Fe2+ 的水平，結果表明 BZW1 敲低細胞內的 Fe2+ 水平升高，而 BZW1 過表達細胞內的 Fe2+ 水平降低，這表明 BZW1 影響細胞內鐵離子。鑒于 FTH1 是鐵蛋白復合物的核心成分，研究人員檢測了 BZW1 過表達和 BZW1 敲低細胞中 FTH1 蛋白的表達。蛋白質印跡法和免疫組化染色結果表明，FTH1 水平與 BZW1 表達呈正相關，提示 BZW1 通過 FTH1 調節鐵儲存。為了進一步證實 BZW1 通過鐵穩態調控鐵死亡，研究人員用鐵螯合劑去鐵胺（DFO）處理細胞。結果表明，DFO 能夠螯合細胞內活性鐵。此外，升高的脂質活性氧（ROS）水平可通過 DFO 得以恢復，透射電鏡（TEM）結果也與此一致。為了進一步驗證這種鐵依賴機制，研究人員將 FTH1 過表達質粒轉染到 BZW1 敲低細胞中，結果表明 FTH1 過表達能夠逆轉脂質活性氧的升高。透射電鏡結果也相似。總之，這些發現表明 BZW1 維持肺癌細胞內的鐵穩態，其缺失會導致鐵過載，從而促進鐵死亡，表明這種調節是 Fe2+依賴的。所有這些結果都表明 BZW1 通過細胞內鐵穩態來調節鐵死亡。
BZW1通過調節不穩定的鐵池來調控鐵死亡
結論
03
本研究結果表明，BZW1 通過抑制鐵死亡促進免疫抑制性腫瘤微環境的形成。從機制上講，BZW1 促進鐵死亡受體 NCOA4 的自噬降解，并與 NCOA4 競爭性結合以破壞 NCOA4 與 FTH1 的相互作用。這種雙重作用穩定了鐵蛋白，限制了細胞內 Fe2+的釋放，最終抑制了鐵死亡細胞死亡。在腫瘤微環境中，BZW1 的缺失促進了鐵死亡驅動的免疫原性細胞死亡，從而增強了細胞毒性 T 細胞的活化和浸潤。由此從免疫學上“冷”腫瘤微環境向“熱”腫瘤微環境的轉變顯著增強了對免疫治療的敏感性。本研究結果表明 BZW1 是一個有前景的預后生物標志物和治療靶點，其抑制可能使非小細胞肺癌對免疫檢查點阻斷更敏感。
參考資料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521885
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