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多格列艾汀聯(lián)合司美格魯肽可顯著改善肥胖合并T2DM患者糖脂代謝并實(shí)現(xiàn)有效減重，同時(shí)促進(jìn)胰島功能優(yōu)化，該聯(lián)合方案療效確切且耐受性良好。

隨著生活方式與飲食結(jié)構(gòu)的改變，肥胖已成為2型糖尿病（T2DM）發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素[1-2]。肥胖合并T2DM患者常伴隨胰島素抵抗、胰島功能受損、糖脂代謝紊亂等多重問題，單一藥物治療難以實(shí)現(xiàn)多維度代謝管控，臨床尚缺乏更優(yōu)的聯(lián)合治療方案。近日，一項(xiàng)多格列艾汀聯(lián)合司美格魯肽治療肥胖合并T2DM的研究[3]，為臨床提供了全新的醫(yī)學(xué)證據(jù)。該研究證實(shí)了聯(lián)合方案在降糖、減重、修復(fù)胰島功能等方面的顯著優(yōu)勢(shì)，且耐受性良好，為肥胖合并T2DM的綜合管理拓寬了聯(lián)合用藥路徑。

機(jī)制互補(bǔ)，協(xié)同增效

多格列艾汀與司美格魯肽的作用機(jī)制存在互補(bǔ)性，是二者聯(lián)合發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)的核心基礎(chǔ)。司美格魯肽作為胰高血糖樣肽-1受體（GLP-1R）激動(dòng)劑，通過激活GLP-1R實(shí)現(xiàn)多重作用：一方面促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放，通過調(diào)節(jié)激素的分泌參與調(diào)節(jié)血糖水平；另一方面通過延緩胃排空和中樞性食欲抑制，減少熱量攝入，實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效減重，同時(shí)具備潛在的心血管保護(hù)作用[4-5]。多格列艾汀是新型葡萄糖激酶激活劑，其核心作用是激活并修復(fù)胰腺與肝臟中的葡萄糖激酶——這一機(jī)體血糖感知的“核心傳感器”，重塑人體對(duì)血糖變化的生理感知與應(yīng)答能力，從而恢復(fù)血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的天然機(jī)制，同時(shí)可改善胰島素抵抗、從病因?qū)用姹Ｗo(hù)胰島β細(xì)胞功能[6]。

二者聯(lián)合可實(shí)現(xiàn)作用機(jī)制互補(bǔ)，協(xié)同增效：司美格魯肽側(cè)重外周代謝干預(yù)與中樞食欲調(diào)節(jié)，實(shí)現(xiàn)降糖減重；多格列艾汀側(cè)重基礎(chǔ)血糖穩(wěn)態(tài)重建與胰島功能修復(fù)，從病因?qū)用娓纳铺谴x，二者結(jié)合實(shí)現(xiàn)從基礎(chǔ)到餐后、從外周至中樞的全面血糖管控，兼顧減重與胰島功能保護(hù)，為聯(lián)合治療奠定了機(jī)制基礎(chǔ)。

聯(lián)合方案全面提升療效，展現(xiàn)全方位臨床優(yōu)勢(shì)

基于兩種藥物作用機(jī)制的互補(bǔ)性，本研究[3]旨在探索多格列艾汀與司美格魯肽聯(lián)合治療用于肥胖合并T2DM患者的療效及對(duì)體質(zhì)指數(shù)與腰圍的影響。研究納入120例肥胖合并T2DM患者（BMI≥28kg/m2），隨機(jī)分為多格列艾汀聯(lián)合組與司美格魯肽單藥組（各60例），治療周期為12周。治療方案采用規(guī)范滴定給藥，司美格魯肽從0.25mg逐步增至1mg維持，聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上加用多格列艾汀75mg（每日2次）；統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 26.0進(jìn)行t檢驗(yàn)與χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)α=0.05。

研究從臨床療效、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、腰圍、血糖、胰島功能、血脂及不良反應(yīng)等多個(gè)維度評(píng)估聯(lián)合治療方案的價(jià)值。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合方案展現(xiàn)出全方位的臨床優(yōu)勢(shì)。

▎臨床療效：聯(lián)合方案有效率顯著提升，達(dá)標(biāo)質(zhì)量更高

療效評(píng)定以空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）為核心達(dá)標(biāo)指標(biāo)。多格列艾汀聯(lián)合組總有效率達(dá)96.67%，遠(yuǎn)高于司美格魯肽單藥組的78.33%（χ2=9.219，P=0.002），其中聯(lián)合組顯效率為58.33%，是單藥組（28.33%）的2倍以上，無效例數(shù)僅2例（圖1），說明聯(lián)合治療不僅能讓更多患者實(shí)現(xiàn)血糖指標(biāo)改善，更能實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量的血糖達(dá)標(biāo)，大幅降低血糖控制不佳的比例。

圖 1 司美格魯肽單藥組與多格列艾汀聯(lián)合組臨床療效比較[例(%)]
[注：與司美格魯肽單藥組總有效率比較，P<0.01。
療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：FPG<7.2mmol/L，2hPG<8.3mmol/L且HbA1c<7.0%；好轉(zhuǎn)：FPG<8.3mmol/L，2hPG<10.0mmol/L且HbA1c<7.5%，但未達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)；無效：上述血糖指標(biāo)均未達(dá)到前述標(biāo)準(zhǔn)或治療前后未見明顯改善。總有效率=(顯效+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。]

▎體質(zhì)量指標(biāo)：協(xié)同減重效果更優(yōu)，打破代謝惡性循環(huán)

體質(zhì)量管控是肥胖合并T2DM綜合治療的核心環(huán)節(jié)。治療后兩組BMI、腰圍均較治療前顯著下降，且聯(lián)合組下降幅度更大，治療后聯(lián)合組BMI為27.13±1.92kg/m2、腰圍為88.32±4.51cm，而司美格魯肽單藥組的BMI為28.49±1.81kg/m2、腰圍92.21±4.52cm（P<0.001，圖2）。聯(lián)合治療對(duì)體質(zhì)量的顯著改善可直接緩解胰島素抵抗，打破代謝紊亂的惡性循環(huán)，為后續(xù)糖脂代謝改善奠定關(guān)鍵基礎(chǔ)。

圖2 司美格魯肽單藥組與多格列艾汀聯(lián)合組治療前后BMI、腰圍比較

▎糖代謝+胰島功能：雙向改善，實(shí)現(xiàn)根源性控糖

血糖指標(biāo)：聯(lián)合組FPG從9.86±1.52mmol/L降至6.59±0.68mmol/L，降幅3.27mmol/L；2hPG從14.65±2.68mmol/L降至8.24±1.23mmol/L，降幅6.41mmol/L；HbA1c從9.16%降至6.69%，降幅2.47%。單藥組上述指標(biāo)降幅為2.20mmol/L、4.36mmol/L、2.07%（P<0.001）。聯(lián)合組比單藥組更大的降幅意味著聯(lián)合方案能實(shí)現(xiàn)更優(yōu)的長期血糖控制，減少血糖波動(dòng)帶來的靶器官損傷。

胰島功能：聯(lián)合組穩(wěn)態(tài)模型胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）升高至50.03%，遠(yuǎn)高于單藥組的31.26%；穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）降至2.20，低于單藥組的2.73（P<0.001，圖3），說明聯(lián)合方案不僅能快速降低血糖，更能從根源上修復(fù)胰島β細(xì)胞的分泌功能、改善外周組織胰島素抵抗，展現(xiàn)出從“臨時(shí)控糖”到“長效穩(wěn)糖”轉(zhuǎn)變的巨大潛力，契合T2DM的長期治療需求。

圖3 司美格魯肽單藥組與多格列艾汀聯(lián)合組治療前后血糖及胰島功能指標(biāo)比較

▎脂代謝：針對(duì)性調(diào)節(jié)核心指標(biāo)，降低心血管風(fēng)險(xiǎn)

血脂異常是肥胖T2DM患者心血管并發(fā)癥的重要危險(xiǎn)因素。聯(lián)合組降低總膽固醇（TC）0.64mmol/L、三酰甘油（TG）0.61mmol/L；單藥組TC、TG分別下降0.19mmol/L、0.24mmol/L（P<0.01）。兩組低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）組內(nèi)、組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05，圖4），提示聯(lián)合方案可針對(duì)性改善核心血脂指標(biāo)，減少高血糖驅(qū)動(dòng)的脂質(zhì)合成。盡管聯(lián)合方案對(duì)LDL-C和HDL-C影響有限，但對(duì)TC和TG的顯著改善仍有助于降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。

圖4 司美格魯肽單藥組與多格列艾汀聯(lián)合組治療前后血脂指標(biāo)比較

▎安全性：聯(lián)合用藥未增加風(fēng)險(xiǎn)，耐受性良好

聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.67%，與單藥組的5.00%無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，不良反應(yīng)以腹瀉、惡心、輕微低血糖為主，且所有不良反應(yīng)均為輕度，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，證實(shí)聯(lián)合用藥未增加額外安全風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)用安全性高。

聯(lián)合用藥價(jià)值凸顯，豐富肥胖T2DM用藥選擇

目前，治療肥胖合并T2DM的主流用藥選擇仍以GLP-1RA為主，近年來新興的雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑亦展現(xiàn)出強(qiáng)效的減重優(yōu)勢(shì)。而多格列艾汀的出現(xiàn)填補(bǔ)了血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控領(lǐng)域的空白，其通過激活胰腺與肝臟中的葡萄糖激酶，重塑機(jī)體對(duì)血糖變化的生理感知與應(yīng)答能力，從而重建血糖穩(wěn)態(tài)平衡，為T2DM治療提供了創(chuàng)新性作用機(jī)制。多格列艾汀與GLP-1RA代表藥物司美格魯肽聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，實(shí)現(xiàn)機(jī)制層面的深度互補(bǔ)，可協(xié)同改善血糖指標(biāo)、能量代謝平衡，從而在體質(zhì)量控制、血脂調(diào)節(jié)等多個(gè)代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生正向影響，最終實(shí)現(xiàn)治療效果的全面提升。

本研究驗(yàn)證的聯(lián)合方案，能夠同時(shí)干預(yù)肥胖合并T2DM的多個(gè)核心病理環(huán)節(jié)，更貼合疾病復(fù)雜的病理生理特點(diǎn)，為患者提供了多元化的治療選擇。不僅如此，這一聯(lián)合方案也豐富了肥胖合并T2DM的臨床用藥體系，為臨床用藥提供了新的思路與路徑，也為后續(xù)聯(lián)合用藥的研究探索提供了有價(jià)值的參考。

從臨床實(shí)際應(yīng)用角度而言，該聯(lián)合方案的用藥形式兼顧便捷性與安全性，多格列艾汀的口服劑型與司美格魯肽每周1次的注射劑型結(jié)合，未增加患者的用藥負(fù)擔(dān)，且無額外的安全風(fēng)險(xiǎn)，符合臨床實(shí)際的用藥需求，讓臨床醫(yī)生在面對(duì)復(fù)雜病情的患者時(shí)，擁有了更貼合病情的治療選擇。

結(jié)語

綜合來看，多格列艾汀聯(lián)合司美格魯肽治療合并T2DM的研究，是一次基于藥物作用機(jī)制互補(bǔ)性的成功探索。該研究證實(shí)聯(lián)合方案在提升臨床療效、實(shí)現(xiàn)有效減重、修復(fù)胰島功能、調(diào)節(jié)糖脂代謝等方面均顯著優(yōu)于司美格魯肽單藥，且安全性與耐受性良好，為肥胖合并T2DM的臨床治療提供了新證據(jù)。在肥胖T2DM日益高發(fā)的背景下，這種機(jī)制互補(bǔ)的聯(lián)合用藥模式，或?qū)⒊蔀槲磥硖悄虿≈委煹闹匾较蛑弧?/p>

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