2026ELCC丨肺癌，靶向免疫治療最新進展匯總

全文概要

非小細胞肺癌

EGFR突變

1.TOP研究(EGFR+TP53)：III期，一線，奧希替尼+化療 vs 奧希替尼，PFS翻倍

EGFR-TKI耐藥

2.OptiTROP-Lung03研究：III期，后線，蘆康沙妥珠單抗 vs 多西他賽，OS為20.0 vs 13.5個月

EGFR 20ins

3.BECOME研究：II期，后線，JMT101聯合奧希替尼，OS為18.0個月

HER2突變

4.Beamion LUNG-1研究：Ⅰa/b期，宗艾替尼，初治，PFS 14.4個月；腦轉，顱內ORR 47%

KRAS G12D

5.Setidegrasib：I期，后線，ORR為36.%，PFS為8.3個月

免疫治療

6.PRESERVE-003研究：III期，二線，Gotistobart vs 多西他賽，有望改寫肺鱗癌治療格局

非小細胞肺癌-靶向治療

EGFR突變

TOP研究

第三代EGFR-TKIs已成為EGFR突變型NSCLC的標準一線治療方案。然而，獲得性耐藥仍是一個嚴峻的挑戰，尤其是在伴有高風險因素的患者中。TP53共突變是最常見的風險因素，可出現在超過50%的EGFR突變晚期NSCLC患者中，且與EGFR-TKI單藥治療時顯著縮短的無進展生存期（PFS）相關。FLAURA2研究證實，第三代EGFR-TKI聯合鉑類-培美曲塞方案較單藥顯著延長無EGFR選擇人群的PFS和OS。然而，化療強化導致血液學毒性增加，且奧希替尼單藥組部分患者仍獲得長期生存。這提示并非所有患者均需聯合治療，亟需明確最可能獲益的特定人群。因此，研究者開展了多中心、隨機、Ⅲ期臨床試驗TOP，前瞻性地比較了奧希替尼聯合化療與奧希替尼單藥治療在伴有TP53共突變的EGFR突變晚期NSCLC患者中的療效和安全性。

TOP研究設計

研究納入既往未經治療的EGFR 19del/L858R突變和TP53共突變晚期非鱗狀NSCLC成人患者。患者按1:1隨機分配至奧希替尼聯合化療組（奧希替尼80 mg qd + 培美曲塞500 mg/m2 + 卡鉑AUC5，q3w，共4周期，后續予奧希替尼80 mg qd + 培美曲塞500 mg/m2 q3w維持）或奧希替尼單藥組（80 mg qd），直至疾病進展或出現不可耐受毒性。分層因素包括：WHO 體能狀態（PS）（0/1）、腦轉移情況（有/無）及突變類型（Ex19del/L858R）。主要終點為研究者評估的PFS。次要終點包括客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DoR）、安全性和OS。數據截至2025年11月11日。研究共納入 294 例患者（聯合治療組 146 例，單藥組 148 例），兩組基線特征均衡，其中中樞神經系統（CNS）轉移患者占比接近 50%，L858R 突變患者占比約 45%。

基線特征

研究結果：在PFS方面，奧希替尼聯合化療組相較于奧希替尼組帶來了具有臨床意義的PFS顯著延長（HR 0.44；95% CI 0.32-0.60；p<0.001；成熟度59.2%），中位PFS為34.0 vs. 15.6個月。所有預設亞組獲益一致，包括基線伴腦轉移或L858R突變的患者。

PFS

PFS亞組分析

在OS方面，數據尚未成熟（成熟度30.6%），但已觀察到奧希替尼聯合化療組令人鼓舞的OS獲益趨勢（48.4 vs 36.5個月，HR=0.57，95% CI 0.38-0.88）。在疾病控制方面，聯合治療組的ORR高于單藥組（82.9% vs 71.6%），DoR亦明顯延長（32.7個月 vs 15.3個月）。

OS

ORR、DOR

安全性方面，在奧希替尼聯合化療組中，患者接受培美曲塞治療的中位周期數為17個周期（范圍 1-52），共有119名患者（84.4%）完成了4個周期的含卡鉑化療。聯合治療組與單藥治療組奧希替尼的中位暴露時間分別為20.3個月（范圍 1.1-53.6）和15.4個月（范圍 0.5-53.9）。奧希替尼聯合化療組和單藥治療組的≥3級治療相關不良事件（TRAE）發生率分別為62.4%和14.9%。奧希替尼聯合化療組最常見TRAE為血液學毒性，非血液學不良事件多為1-2級，整體安全性可控，且未觀察到新的安全性信號。

OptiTROP-Lung03研究

OptiTROP-Lung03研究：是一項隨機對照、多中心研究，旨在探索蘆康沙妥珠單抗對比多西他賽在EGFR-TKIs和含鉑化療治療后進展的EGFR敏感突變NSCLC患者中的療效與安全性。入組患者以2:1比例隨機分至蘆康沙妥珠單抗組和多西他賽組，其中多西他賽組患者經盲態獨立評審委員會（BIRC）確認疾病進展（PD）后可交叉接受蘆康沙妥珠單抗治療。研究終點采用多重檢驗序列，依次檢驗ORR、PFS以及總生存期（OS），并通過秩保持結構失效時間(RPSFT)模型校正交叉治療對OS的影響。本次會議公布了最終OS結果。

研究設計

研究結果：截至2025年12月11日，中位隨訪時間達23.8個月。與多西他賽組相比，蘆康沙妥珠單抗組確認的客觀緩解率（ORR）（BIRC評估：45.1% vs 15.6%，單側p=0.0004）、中位無進展生存期（PFS）（BIRC評估：6.9個月 vs 2.8個月，HR=0.30，單側p＜0.0001；研究者評估：7.9個月 vs 2.8個月，HR=0.23）。

BIRC評估的PFS

中位總生存期（OS）（20.0個月 vs 13.5個月，HR=0.63）均顯著高于多西他賽組，且多西他賽組高達41%的患者交叉至蘆康沙妥珠單抗組，經RPSFT模型調整后，多西他賽組中位OS為11.2個月，蘆康沙妥珠單抗組20.0個月（OS HR=0.45），死亡風險降低55%。

OS曲線

經PRSFT模型校正的OS曲線

在安全性方面，蘆康沙妥珠單抗未發現新的安全性信號，與既往報道一致，兩組最常見的治療相關不良事件（TRAEs）均為血液學毒性，但蘆康沙妥珠單抗組≥3級TRAE和嚴重TRAE發生率低于多西他賽組。

BECOME研究

BECOME研究是一項開放標簽、單臂、多中心、前瞻性II期臨床試驗，旨在評估JMT101聯合奧希替尼治療在經含鉑化療失敗的局部晚期或轉移性EGFR ex20ins突變NSCLC患者中的療效與安全性。研究共入組112例可評估療效的患者（ITT集），患者中位年齡59歲，36.5%存在基線中樞神經系統轉移，63.5%體力狀態評分為1分，既往中位治療線數為1線（范圍1-5）。主要終點為獨立評審委員會（IRC）評估的確認客觀緩解率（ORR）。在2024年ELCC大會報道了JMT101聯合奧希替尼的ORR達50%，中位PFS為6.9個月。本次ELCC大會上報道了BECOME更新隨訪的數據。

研究設計

OS

研究結果：截至2025年8月18日，中位隨訪時間為26.7個月。

1. OS：ITT人群的中位OS為18.0個月（95% CI，13.4-22.5），顯示了具有臨床意義的生存獲益。

2.研究對EGFR ex20ins的不同突變位點進行了深入分析，將突變分為螺旋插入（HI, n=9）、近環插入（NL, n=64）和遠環插入（FL, n=39）三類。遠環區（FL）突變患者表現出顯著更優的生存獲益，其中位OS達到25.6個月，顯著長于近環區（NL）突變患者的15.6個月。

突變位點分層數據

ctDNA狀態分層

3.基線ctDNA狀態亞組分析，ctDNA陰性（n=27例）患者的中位PFS顯著更長，中位OS亦顯著更長。兩組的cORR和DCR無統計學差異。

安全性方面，與既往報告一致，未發現新的安全性信號。

HER2突變

Beamion LUNG-1研究

Beamion LUNG-1研究：是一項正在進行中的Ⅰa/b期試驗，旨在評估Zongertinib在HER2陽性的晚期或轉移性實體瘤（Ia期）和HER2陽性的晚期或轉移性NSCLC（Ib期）患者中的安全性和有效性。Ⅰb期總共分為5個治療隊列，本次公布了2、4隊列的臨床結果。

Ⅰb期總共分為5個治療隊列：

隊列2：既往未接受過治療，酪氨酸激酶結構域突變的非鱗狀NSCLC患者；

隊列4：有活動性腦轉移，酪氨酸激酶結構域突變的NSCLC患者。

隊列1：酪氨酸激酶結構域突變的非鱗狀NSCLC患者；

隊列5：既往接受過HER2-ADC治療，酪氨酸激酶結構域突變的非鱗狀NSCLC患者；

隊列3：非酪氨酸激酶結構域突變的非鱗狀NSCLC患者或酪氨酸激酶結構域突變的鱗狀NSCLC患者。

Beamion LUNG-1研究設計

隊列 2 患者為初治患者；主要終點為 ORR ，次要終點包括 DoR 和 PFS 。隊列 4 患者為未接受過治療或既往接受過治療的患者，患者存在活動性 ( 即有癥狀 ) 腦轉移；主要終點為根據 RANO-BM 評估的中樞神經系統病灶客觀緩解。所有終點均由盲態獨立中心審查評估。

研究結果：數據截至2025年8月21日。

隊列2中， 74 例患者接受治療，確認ORR為76%，中位緩解持續時間為 15.2 個月，中位PFS為14.4個月。治療相關不良事件發生率為 91%(≥3 級： 19%) ，主要為低級別腹瀉。

隊列4中， 30 例患者接受治療。根據RANO-BM評估的確認顱內ORR為47%；中位顱內 DoR 為 6.9 個月，中位顱內 PFS 為 8.2 個月。在 8 例未接受過治療的患者中，根據 RANO-BM 評估的確認顱內 ORR 為 50% 。在 17 例經中心確認存在可測量中樞神經系統病變且未接受過腦部放療的患者中，根據 RANO-BM 評估的確認顱內 ORR 為 59% ；中位顱內緩解持續時間為 6.2 個月。

小結：Zongertinib在未接受過治療的晚期/轉移性HER2突變非小細胞肺癌患者中顯示出持久的全身和顱內療效，且在活動性腦轉移患者中，包括未接受過腦部放療的患者中，觀察到顯著的顱內療效。治療相關不良事件多為低級別。

KRAS G12D

Setidegrasib

KRAS p.G12D變異體發生于5%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，是胰腺導管腺癌中最常見的置換變異體，發生于40%的患者中，但目前尚無針對該變異體的靶向療法獲批用于臨床。Setidegrasib（ASP3082）是一種首創的KRAS G12D靶向蛋白降解劑。研究者開展了這項1期研究，旨在評估setidegrasib在攜帶KRAS p.G12D變異體的既往接受過治療的晚期實體瘤患者中的安全性、藥代動力學、藥效學和抗腫瘤活性。主要目的是通過劑量限制性毒性效應和不良事件（主要終點）評估安全性特征，并確定2期劑量。Setidegrasib以每周一次靜脈注射給藥，劑量為10至800 mg。本次會議報道了Setidegrasib治療NSCLC和胰腺癌的研究結果，并同步發表NEJM。

截圖來源：NEJM

研究結果：總共入組了203例患者。在最終被選為2期劑量的600 mg劑量組接受setidegrasib治療的76例患者中。

基線特征 ↑

安全性 →

1.安全性：所有患者在治療期間均發生不良事件，其中3級或更高級別事件發生率為42%。93%的患者發生治療相關不良事件；最常見的是短暫性輸注相關反應（80%）和惡心（30%）。2例患者因不良事件停藥。

2. 肺癌：在接受600 mg劑量的45例NSCLC患者中，36%（95%CI，22-51）獲得部分緩解，中位無進展生存期為8.3個月（95% CI，4.1-無法估計），估計的12個月總生存率為59%（95% CI，40-74）。

圖A：相較基線的腫瘤最大變化幅度，圖B：至緩解時間及治療持續時間，圖C：無進展生存期，圖D；總生存期。

3.胰腺癌：在接受600 mg劑量作為二線或三線治療（其中67%將setidegrasib作為三線治療）的21例轉移性胰腺導管腺癌患者中，24%（95% CI，8-47）獲得緩解，中位無進展生存期為3.0個月（95% CI，1.4-6.9），中位總生存期為10.3個月（95% CI，4.2-13.0）。

圖A：相較基線的腫瘤最大變化幅度，圖B：至緩解時間及治療持續時間，圖C：無進展生存期，圖D；總生存期。

小結：在既往接受過治療的晚期KRAS p.G12D突變NSCLC或胰腺導管腺癌患者中，Setidegrasib顯示出抗腫瘤活性，且因不良事件導致的治療中斷發生率低。

非小細胞肺癌-免疫治療

PRESERVE-003研究

Gotistobart是BioNTech/OncoC4公司在研的下一代針對CTLA-4的免疫檢查點抑制劑，本次會議公布了PRESERVE-003的1階段研究結果，并在《Nature Medicine》發表。該研究聚焦于臨床極具挑戰性的經治轉移性鱗狀非小細胞肺癌患者。

截圖來源：Nature Medicine

PRESERVE-003是一項全球多中心、兩階段的3期隨機對照臨床試驗。此次分析的1階段的受試者均為經PD-(L)1抑制劑和含鉑化療治療后進展的轉移性鱗狀非小細胞肺癌（sqNSCLC）患者，將患者以1:1的比例隨機分配，分別接受Gotistobart單藥（6mg/kg，含兩次10 mg/kg負荷劑量，Q3W）或標準療法多西他賽（Docetaxel, 75mg/m2, Q3W）治療。主要研究終點為OS，次要研究終點為ORR、PFS、DoR及安全性。

研究設計

基線特征

研究結果：數據截至2025年8月8日，中位隨訪時間14.5個月。在分析的87名sqNSCLC患者中（Gotistobart組45人，多西他賽組42人），中位年齡為65歲。值得注意的是，Gotistobart組在基線時具有更高比例的肝轉移（13.3% vs 4.8%）和腦轉移（13.3% vs 9.5%），治療難度更高。

1）PFS：兩組中位PFS相似，但Gotistobart組表現出明顯的“拖尾效應”，12個月PFS率為25.2%，而化療組為0%。2）OS：Gotistobart 組的中位OS尚未達到 (NR)，而多西他賽組僅為10.0個月，HR為0.46（ p=0.0102）。Gotistobart組的12個月生存率高達63.1%，顯著高于多西他賽組的30.3%。

PFS

OS

3）ORR：兩組ORR分別為20.0% vs 4.8%。4）DoR：兩組DoR分別為11.0個月vs 3.8個月。

ORR

DOR

安全性方面，Gotistobart組 ≥3級治療相關不良事件（TRAE）發生率為 42.2%，優于多西他賽組的48.8%。

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