自然·通訊 | 南方科技大學/南昌大學龔欣/謝田團隊揭示神經酰胺合酶高級組裝新機制

細胞的生命活動離不開精細的調控，而脂質代謝的平衡對維持細胞穩態至關重要。神經酰胺作為鞘脂代謝的核心分子，參與調控細胞凋亡、分化、衰老等多種關鍵過程。其合成失調則與代謝性疾病、神經退行性疾病及癌癥的發生發展密切相關。在真核細胞中，神經酰胺合酶負責催化神經酰胺的合成，但其自身活性如何被精確調控，一直是科學家探索的謎題。以往研究發現，這類酶可以形成二聚體，但其更高級的組裝形式及其生理意義尚不明確。

2026年4月1日，南方科技大學生命科學學院/南昌大學龔欣/謝田團隊在《自然·通訊》上發表題為《酵母神經酰胺合酶高級寡聚化界面的結構與功能解析》的研究論文。該研究通過冷凍電鏡技術，首次解析了酵母神經酰胺合酶Lac1-Lip1復合物組裝成4:4高級復合體的高分辨率結構，并意外發現，這一看似抑制酶活的組裝界面，在細胞應對鞘脂合成壓力時，卻扮演著精細調節神經酰胺產量的關鍵角色。

研究團隊在純化酵母神經酰胺合酶時，發現除了已知的2:2復合物外，還存在一種分子量更大的高級復合物。通過冷凍電鏡解析，他們獲得了分辨率為3.36 ?的4:4復合物結構。結構顯示，該復合物由兩個2:2亞復合物通過Lac1亞基之間的相互作用二聚化而成。在二聚化界面，一個Lac1亞基的C末端第8個跨膜螺旋發生了約45度的劇烈扭轉，深深嵌入相鄰Lac1亞基的跨膜螺旋6/7/8形成的疏水溝槽中，形成了一個1380.9 ?2的巨大相互作用界面。通過引入L379A/L383A/I387A突變破壞關鍵疏水作用，該高級復合體便無法形成，證實了這一界面對于組裝至關重要。

令人意外的是，這個二聚化界面恰好位于酰基輔酶A底物結合口袋的上方。將4:4復合物結構與底物結合狀態的2:2復合物結構進行比對，發現發生扭轉的TM8螺旋會與底物酰基輔酶A部分產生嚴重的空間位阻，仿佛一個“塞子”堵住了底物進入催化腔的通道。體外酶活實驗也證實，富含4:4復合物的蛋白樣品活性比富含2:2復合物的樣品低約30%。這一切都強烈暗示，這種高級組裝可能是一種酶活自抑制機制。

然而，進一步的體內功能實驗卻揭示了截然不同的圖景。在酵母中，當用抗生素Aureobasidin A抑制復雜鞘脂合成時，破壞二聚化界面的突變體酵母，其神經酰胺（特別是C26長鏈脂肪酸型）的累積量顯著低于野生型酵母，并且其生長狀態反而優于野生型。如果這個界面只是一個簡單的“關閉開關”，那么破壞它應該導致酶活升高、神經酰胺累積增多，但實驗結果恰恰相反。這表明，該界面并非一個靜態的抑制元件，而是一個重要的調控樞紐。它可能將神經酰胺的合成與細胞需求、壓力信號緊密耦合，其破壞會導致酶在壓力下無法做出正確的反應，最終表現為產量下降。

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