癌癥仍然是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的主要原因之一。盡管針對(duì)特定分子通路的靶向治療顯著改善了部分患者的預(yù)后，但腫瘤幾乎不可避免地發(fā)展出耐藥性。其中， “ 譜系可塑性（ lineage plasticity ）” 作為一種關(guān)鍵機(jī)制，使腫瘤細(xì)胞能夠通過(guò)去分化及再分化改變自身譜系身份，從而逃逸針對(duì)原有譜系依賴的治療策略，已成為驅(qū)動(dòng)腫瘤進(jìn)展和治療失敗的重要生物學(xué)基礎(chǔ)。然而，目前對(duì)于譜系可塑性的理解仍然停留在 “ 現(xiàn)象描述 ” 和 “ 單癌種標(biāo)志物 ” 層面，缺乏一種能夠在跨癌種尺度上統(tǒng)一定義、量化并動(dòng)態(tài)追蹤譜系狀態(tài)的理論框架。這一缺口不僅限制了對(duì)腫瘤進(jìn)化規(guī)律的系統(tǒng)認(rèn)識(shí)，也制約了譜系可塑性作為預(yù)測(cè)耐藥生物標(biāo)志物的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

近日，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院牟平教授團(tuán)隊(duì)在Cancer Letters發(fā)表了題為：HOX Code-Based Stratification Reveals RUNX1T1-HDAC Reprogramming as a Targetable Driver of Lineage Plasticity Across Cancers的研究論文， 試圖從框架 上突破這一限制。該研究并非僅識(shí)別新的分子因子，而是提出并系統(tǒng)建立了一個(gè)基于HOX編碼（ HOX code ）的泛癌譜系分析新范式（ paradigm ），并在此框架下揭示了RUNX1T1–HDAC介導(dǎo)的表觀遺傳重編程是驅(qū)動(dòng)譜系可塑性的核心機(jī)制，同時(shí)定義了可直接靶向的治療依賴通路。

在方法學(xué)上，該研究以計(jì)算生物學(xué)為核心驅(qū)動(dòng)力，整合多組學(xué)數(shù)據(jù)并構(gòu)建跨尺度分析體系。通過(guò)對(duì)超過(guò) 8 萬(wàn)例 RNA 測(cè)序數(shù)據(jù)（覆蓋 23 種癌癥及 114 種亞型）的系統(tǒng)建模，研究團(tuán)隊(duì)提出 HOX 編碼這一 “ 譜系分子坐標(biāo)系 ” ，將原本依賴經(jīng)驗(yàn)定義的腫瘤譜系轉(zhuǎn)化為可量化、可比較的表達(dá)空間。這一框架不僅能夠穩(wěn)定區(qū)分不同腫瘤譜系，更重要的是能夠在泛癌層面識(shí)別出傳統(tǒng)分類體系難以捕捉的譜系可塑性狀態(tài)，從而將 “ 譜系 ” 這一概念從靜態(tài)標(biāo)簽提升為可計(jì)算、可動(dòng)態(tài)解析的系統(tǒng)性特征。

在這一新框架下，研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌、肺癌及急性髓系白血病等多種腫瘤中，譜系可塑亞型均表現(xiàn)出一致的 HOX 編碼重塑特征。例如，在前列腺癌中，譜系可塑細(xì)胞表現(xiàn)為前端 HOX 基因上調(diào)而后端 HOX 基因（如 HOXB13 ）丟失，提示其從分化上皮狀態(tài)向去分化、干性樣狀態(tài)轉(zhuǎn)變。這些結(jié)果表明， HOX 編碼不僅能夠定義譜系身份，還能夠作為一種統(tǒng)一尺度，捕捉不同癌種中共享的譜系轉(zhuǎn)換軌跡，從而在概念上實(shí)現(xiàn)了譜系可塑性的跨癌種統(tǒng)一表征。

基于這一計(jì)算框架，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過(guò)跨癌種整合分析鑒定出 RUNX1T1 作為譜系可塑性的核心驅(qū)動(dòng)因子。該基因在多種譜系可塑腫瘤中持續(xù)上調(diào)，并在單細(xì)胞及臨床樣本中與 HOX 編碼變化及干性、 EMT 和神經(jīng)內(nèi)分泌程序高度一致。功能實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明， RUNX1T1 不僅是相關(guān)標(biāo)志物，更是維持譜系可塑狀態(tài)所必需的調(diào)控節(jié)點(diǎn)，其下調(diào)可逆轉(zhuǎn) HOX 編碼并推動(dòng)細(xì)胞向分化狀態(tài)回歸。

在機(jī)制層面，該研究進(jìn)一步體現(xiàn)了方法學(xué)上的整合創(chuàng)新。通過(guò)引入 AI 驅(qū)動(dòng)的蛋白結(jié)構(gòu)建模與復(fù)合物預(yù)測(cè)方法，系統(tǒng)解析 RUNX1T1 的分子互作網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)其可與 NCOR/HDAC 共抑制復(fù)合物形成穩(wěn)定功能單元。隨后結(jié)合生化實(shí)驗(yàn)與染色質(zhì)分析，證實(shí)該復(fù)合體通過(guò)抑制增強(qiáng)子活性、重塑染色質(zhì)狀態(tài)，從而廣泛關(guān)閉譜系分化程序，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞進(jìn)入可塑狀態(tài)。這一過(guò)程將計(jì)算預(yù)測(cè)與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證深度耦合，從機(jī)制層面揭示了譜系重編程的核心表觀遺傳邏輯。

在轉(zhuǎn)化層面，該研究進(jìn)一步將這一 “ 譜系可塑性框架 ” 延伸至治療策略的設(shè)計(jì)。通過(guò)結(jié)合納米遞送技術(shù)（脂質(zhì)納米顆粒介導(dǎo)基因沉默）與 HDAC 靶向抑制，研究表明 RUNX1T1–HDAC 軸構(gòu)成譜系可塑性腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵依賴通路，其干預(yù)能夠顯著抑制耐藥腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。這一結(jié)果不僅驗(yàn)證了機(jī)制的功能意義，也進(jìn)一步表明譜系可塑性并非僅是逃逸現(xiàn)象，而是可被精準(zhǔn)利用的治療靶點(diǎn)。

總體而言，該研究通過(guò)計(jì)算生物學(xué)框架構(gòu)建、 AI 方法學(xué)驅(qū)動(dòng)的機(jī)制解析以及納米遞送介導(dǎo)的功能干預(yù)，在概念與技術(shù)兩個(gè)層面上實(shí)現(xiàn)了突破：一方面，建立了一個(gè)可推廣至多癌種的譜系分析新范式，將譜系可塑性從分散現(xiàn)象提升為可系統(tǒng)建模的生物學(xué)過(guò)程；另一方面，明確了 RUNX1T1–HDAC 軸作為這一過(guò)程的核心調(diào)控節(jié)點(diǎn)及其可靶向性。該工作不僅重塑了對(duì)腫瘤譜系與耐藥機(jī)制的理解，也為精準(zhǔn)識(shí)別和干預(yù)譜系可塑性提供了新的理論基礎(chǔ)與技術(shù)路徑。

此外，本研究由耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院牟平教授團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)完成。第一作者為牟平研究組的蔣雨吟和程思遠(yuǎn)博士。來(lái)自計(jì)算生物學(xué)、腫瘤生物學(xué)及臨床研究等領(lǐng)域的多位合作者在數(shù)據(jù)分析、機(jī)制研究及方法學(xué)開(kāi)發(fā)方面提供了重要支持，為本研究的順利開(kāi)展和深入解析做出了重要貢獻(xiàn)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2026.218465

制版人：十一

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