【里程碑】中美雙報獲批，全球首創GRK2分子膠有望逆轉肺動脈高壓血管重構

近日，南京寰柏生物科技有限公司（以下簡稱“寰柏生物”）宣布，其全球首創肺動脈高壓新藥AF02（口服分子膠），同步獲FDA與CDE的新藥臨床試驗（IND）批準。

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全球首創靶向GRK2分子膠，從緩解癥狀到逆轉重構

從發病機制來看，肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是由多種異源性疾病和不同發病機制所致的肺血管結構或功能改變，引起肺血管阻力和肺動脈壓力升高的臨床和病理生理綜合征，繼而發展成右心衰竭甚至死亡。寰柏生物官網顯示，肺動脈高壓預后差，中位生存期僅2.8年；1、3和5年生存率分別為68%、48%和34%。因致死率極高，肺動脈高壓也被稱為心血管“癌癥”。

肺動脈高壓發病機制，圖片來源科研綜述

從分子機制層面看，肺動脈高壓的發生主要涉及三大信號通路的紊亂。分別是一氧化氮（NO）通路功能受損、前列環素（PGI2）通路受損、內皮素-1（ET-1）信號通路過度激活。基于三大信號通路，此前的肺動脈高壓靶向藥物主要分為三類，分別是磷酸二酯酶抑制劑與可溶性鳥苷酸環化酶激動劑（一氧化氮通路，例如西地那非、他達拉非、利奧西呱）；前列環素及其類似物、前列環素IP受體激動劑（前列環素通路，例如吸入伊洛前列素、皮下和靜脈注射曲前列尼爾、司來帕格）；內皮素受體拮抗劑（內皮素通路，例如波生坦、安立生坦、馬昔騰坦）。

三大信號通路，圖片來源科研綜述

但肺動脈高壓的核心病理改變為“血管重塑”（Vascular Remodeling），是指肺動脈小血管的結構發生了永久性的、惡性的改變，從而造成血流通過肺血管時的阻力增大，導致缺氧和右心功能衰竭。現有靶向藥如波生坦、西地那非、利奧西呱等，只能促進肺血管擴張，緩解患者癥狀，但對于已經發生的“血管重塑”逆轉能力有限，不能從源頭上抑制疾病進展，即治標不治本。

AF02的核心優勢在于，這是一款以血管重構逆轉為核心機制的肺動脈高壓創新藥物。其臨床前研究數據顯示，AF02擁有超行業常規標準的安全邊際，構建了極寬的“治療安全帶”，有望推動肺動脈高壓的治療目標從“延緩死亡”邁向“趨于正常”。由于AF02目前還處于臨床早期研究階段，暫未披露更多關于靶點、機制、有效性及安全性的數據。不過，我們可以從其合作伙伴分迪藥業的公開信息中得出部分信息。

分迪藥業報道，AF02是一款靶向GRK2的口服分子膠藥物，其開發借助了分迪藥業自主研發的 Prodedrug?分子膠合理設計平臺。從靶點機制來看，有研究表明，在肺動脈高壓患者及動物模型中，GRK2表達水平上調，通過調控YAP信號通路，可促進肺動脈平滑肌細胞（PASMCs）的增殖、遷移和血管重構。因此，基于該機制開發口服分子膠，可抑制GRK2活性或表達，從而阻斷YAP信號通路，減少PASMCs異常增殖和血管重構，而非僅緩解癥狀，有望從根源上遏制疾病進展。

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首款逆轉血管重構的藥物已獲批上市

事實上，在逆轉肺動脈高壓血管重構方面，已有默沙東的欣瑞來（注射用索特西普，Sotatercept）獲批上市。作為全球首個針對肺動脈高壓核心病理機制——血管重構的激活素信號傳導抑制劑，Sotatercept機制獨特，其是一種首創激活素受體型IIA（ActRIIA）融合蛋白，通過結合激活素配體TGF-β亞家族成員，來阻斷其與ActRIIA受體的結合，從而抑制ActRIIA-Smad2/3信號通路，改善促增殖和抗增殖信號之間的平衡來調節肺動脈高壓背后的血管細胞增殖，達到抑制肺血管重構的效果。

Sotatercept機制，圖源默沙東官網

該藥最初由Acceleron開發，原本用于治療化療所致的貧血和骨質流失。研究人員偶然發現它在肺動脈平滑肌細胞的促增殖信號方面有重要作用，于是在2017年轉向肺動脈高壓研究。2021年9月，默沙東以115億美元收購Acceleron，從而獲得Sotatercept。2024年3月，Sotatercept獲FDA批準上市，適應癥為成人肺動脈高壓（PAH，WHO 1組肺高血壓）。隨后，該藥又在2024年8月獲EMA批準上市，2025年6、7月份在日本、韓國陸續獲批上市，今年1月獲NMPA批準上市。

Sotatercept獲批基于其全球關鍵Ⅲ期臨床試驗STELLAR研究數據。研究結果顯示，與安慰劑聯合背景治療相比，Sotatercept治療24周后，使患者的6分鐘步行距離較基線顯著增加41米，這一改善具有高度的臨床與統計學意義，直接證實其提升患者運動耐量的核心價值。重要的是，該藥物在影響疾病進程的“硬終點”上展現出強大優勢，能將患者發生死亡或肺動脈高壓相關臨床惡化事件的風險顯著降低84%。在安全性方面，其耐受性良好，最常見的不良反應包括紅細胞增多、血小板減少、毛細血管擴張等，大多可控。

DelveInsight報告顯示，在肺動脈高壓領域，全球約有超55家公司正在積極推進超55個治療候選物。Keros Therapeutics、Gossamer Bio、輝瑞、宜明昂科、來凱醫藥等國內外藥企，均有相關布局。但目前僅Sotatercept是唯一獲批上市且明確以逆轉肺血管重構為目標的藥物，其他管線仍處于研發階段，因此逆轉肺血管重構的競爭格局并不算擁擠。

*封面圖片來源：123rf

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