TCE火爆的不能再火爆了，但內(nèi)卷主要集中在血液瘤和自免的CD19、BCMA、CD20這些老牌靶點(diǎn)上！

基于TCE已經(jīng)在多個(gè)臨床中證明了自己的實(shí)力，那下一步的立項(xiàng)策略和機(jī)會(huì)點(diǎn)是什么？

既不能太激進(jìn)，也不能太保守，胖貓梳理了幾個(gè)邏輯并找到了幾家在這個(gè)方向上已經(jīng)開(kāi)始做早期探索的對(duì)標(biāo)公司?？纯催@些藥企在打什么小算盤(pán)？

1、告別老三樣，深挖新靶點(diǎn)

當(dāng)CD19、BCMA、CD20這些B細(xì)胞表面的當(dāng)紅炸子雞已被玩得滾瓜爛熟，甚至都審美疲勞了。

TCEs靶點(diǎn)的下一塊肥肉在哪？藏得更深、更刁鉆的非典型靶點(diǎn)有哪些？

Clasp Therapeutics的pHLAre平臺(tái)和Crossbow Therapeutics的T-Bolt分子，就瞄準(zhǔn)了胞內(nèi)靶點(diǎn)，識(shí)別通過(guò)HLA分子呈遞到細(xì)胞表面的分子碎片肽段-HLA復(fù)合物。

圖注：Clasp Therapeutics

圖注：Crossbow Therapeutics的T-Bolt

那些藏在細(xì)胞內(nèi)部、能通過(guò)HLA呈遞的腫瘤特異性肽段，肯定是未來(lái)出爆點(diǎn)的地方。

這就要求技術(shù)平臺(tái)不僅要懂細(xì)胞表面抗原，更要深入研究腫瘤基因組學(xué)、蛋白組學(xué)和抗原呈遞機(jī)制，找到那些真正獨(dú)一無(wú)二的靶點(diǎn)。

除此外，還有公司在探索一些不像 CD19那么大眾的 表面靶點(diǎn)！

Adaptin Bio的EGFRvIII就是個(gè)好例子。它不是泛泛地抓所有EGFR，而是專門(mén)挑膠質(zhì)母細(xì)胞瘤特有的EGFRvIII突變型。這種獨(dú)一份的靶點(diǎn)，能最大程度保證TCEs只攻擊癌細(xì)胞，不傷及無(wú)辜。

NovalGen的ROR1也類似。這個(gè)靶點(diǎn)在某些血癌和實(shí)體瘤中高表達(dá)，但在正常組織中很少見(jiàn)，也是一個(gè)值得深入挖掘的精準(zhǔn)靶點(diǎn)。

所以靶點(diǎn)不再求多，而是求精和獨(dú)！

選擇在特定病理細(xì)胞中特異性高表達(dá)、在正常細(xì)胞中表達(dá)極低的靶點(diǎn)，甚至某個(gè)基因突變產(chǎn)生的特定抗原，是未來(lái)TCEs立項(xiàng)的重要方向。

2、TCEs的精巧設(shè)計(jì)，不當(dāng)野蠻人

早期TCEs就像愣頭青，一上來(lái)就硬拉著T細(xì)胞去打架，結(jié)果經(jīng)常誤傷友軍，搞出細(xì)胞因子風(fēng)暴CRS。

所以大家學(xué)聰明了，開(kāi)始在分子設(shè)計(jì)上玩高級(jí)定制。

Janux Therapeutics的TRACTr平臺(tái)就是個(gè)典型。它的TCEs在體內(nèi)溜達(dá)的時(shí)候是休眠狀態(tài)，不主動(dòng)惹事。

只有進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，遇到特定暗號(hào)比如腫瘤特有的酶，TCE才會(huì)被激活，露出攻擊模式，開(kāi)始召喚T細(xì)胞。

就像給TCE裝了智能導(dǎo)航，只有到目的地才解鎖攻擊模式，大大降低了誤傷風(fēng)險(xiǎn)。

NovalGen的AutoRegulation平臺(tái)更絕，它給TCEs加了一個(gè)自限系統(tǒng)。

TCE在激活T細(xì)胞同時(shí)，還能自己踩剎車，不讓T細(xì)胞興奮過(guò)頭，引起過(guò)度免疫反應(yīng)。TCE自帶智能芯片，根據(jù)戰(zhàn)場(chǎng)情況自動(dòng)調(diào)節(jié)火力大小，確保消滅敵人不傷及平民。

TCEs不再簡(jiǎn)單牽線搭橋，通過(guò)條件激活或內(nèi)源調(diào)控，實(shí)現(xiàn)更高安全性，從野蠻人變成精準(zhǔn)外科醫(yī)生。

另一點(diǎn)，現(xiàn)在大家開(kāi)始玩組隊(duì)。CDR-Life的M-gager平臺(tái)是三特異性分子，除了抓住靶細(xì)胞和T細(xì)胞的CD3，還能同時(shí)結(jié)合T細(xì)胞上的其他靶點(diǎn)（比如共刺激分子），或同時(shí)抓腫瘤細(xì)胞的兩個(gè)靶點(diǎn)。

所以TCEs的設(shè)計(jì)將越來(lái)越復(fù)雜，從簡(jiǎn)單的雙向奔赴到多點(diǎn)協(xié)同。通過(guò)多特異性設(shè)計(jì)，不僅能增強(qiáng)T細(xì)胞激活效率，還能克服腫瘤異質(zhì)性，或更精細(xì)地調(diào)控免疫反應(yīng)。

3、藥物遞送的乾坤大挪移

再好的藥，送不到位也白搭。對(duì)TCEs來(lái)說(shuō)，如何精準(zhǔn)高效地抵達(dá)病灶是個(gè)大學(xué)問(wèn)。

Adaptin Bio的BRiTE平臺(tái)，就專門(mén)研究怎么給TCEs辦一張通行證，讓它們能穿過(guò)守衛(wèi)森嚴(yán)的血腦屏障。

這不光是對(duì)TCEs分子結(jié)構(gòu)的改造，更是在研究如何利用或欺騙BBB的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。

對(duì)于CNS疾病，TCEs的立項(xiàng)必須把BBB滲透作為核心技術(shù)指標(biāo)。新的分子穿梭機(jī)制，或設(shè)計(jì)能通過(guò)特定受體轉(zhuǎn)運(yùn)的TCEs將是關(guān)鍵。

除此外實(shí)體瘤內(nèi)部環(huán)境復(fù)雜，基質(zhì)多、血管少、壓力高，就像個(gè)地雷陣，TCEs進(jìn)去很容易被困住或失效。

所以針對(duì)實(shí)體瘤的TCEs，需要深入研究如何優(yōu)化分子大小、電荷、親疏水性等物理化學(xué)性質(zhì)，以提高其在腫瘤間質(zhì)中的擴(kuò)散能力；或者探索與腫瘤微環(huán)境中的特定基質(zhì)成分相互作用，來(lái)引導(dǎo)藥物聚集。

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