小膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)固有免疫細(xì)胞，其異常活化驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)是阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）病理進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力。近年研究證實(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞焦亡（pyroptosis）作為一種炎性程序性死亡方式，可通過釋放大量促炎因子與損傷相關(guān)分子模式，劇烈放大神經(jīng)炎癥環(huán)路，加劇神經(jīng)元損傷與認(rèn)知衰退，在AD病理進(jìn)程中發(fā)揮關(guān)鍵介導(dǎo)作用。然而，小膠質(zhì)細(xì)胞焦亡的上游調(diào)控機(jī)制及其在AD中的精準(zhǔn)作用仍有待系統(tǒng)闡明。

近日，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科林鵬飛團(tuán)隊(duì)在國(guó)際期刊Journal of Neuroinflammation發(fā)表了題為MST1 promotes microglial pyroptosis and neuroinflammation inalzheimer’sdisease by regulating the novel DPP8/NLRP1/Caspase-1/GSDMD-N axis的研究論文。該研究聚焦阿爾茨海默病免疫炎癥致病機(jī)制，率先闡明了MST1調(diào)控DPP8，激活NLRP1/Caspase-1/GSDMD-N軸驅(qū)動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞焦亡及神經(jīng)炎癥的關(guān)鍵作用，為AD的免疫干預(yù)治療提供了新靶點(diǎn)、新方向。

MST1（哺乳動(dòng)物Ste20樣激酶1）是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，具有多種細(xì)胞調(diào)控功能。除調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡外，近年來研究發(fā)現(xiàn)其在維持線粒體穩(wěn)態(tài)、應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激及調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)中同樣發(fā)揮關(guān)鍵作用。MST1不僅影響巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞功能并參與全身炎癥過程，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，其異常激活還可能促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，從而放大炎癥反應(yīng)。這提示MST1在小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫代謝調(diào)控中具有重要作用，其分子機(jī)制仍有待深入研究。基于此，我們以AD為研究背景，系統(tǒng)探討MST1對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的影響，以期揭示其在AD病理進(jìn)程中的潛在作用。

主要研究成果

1. MST1磷酸化激活與AD患者認(rèn)知障礙程度呈正相關(guān)

本研究基于生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)MST1與AD的進(jìn)展密切相關(guān)。進(jìn)一步在臨床樣本及動(dòng)物模型中驗(yàn)證顯示，AD患者外周血以及5xFAD小鼠的外周血、海馬和皮層中MST1活化形式p-MST1水平均顯著升高。相關(guān)性分析表明，患者血清p-MST1水平與MMSE和MoCA評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)，提示其活化程度與認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

2. 敲低MST1減輕5xFAD小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞活化及神經(jīng)炎癥

為明確MST1在AD進(jìn)程中的作用，本研究通過腺相關(guān)病毒在5xFAD小鼠腦內(nèi)特異性敲低MST1。結(jié)果顯示，MST1下調(diào)可明顯改善小鼠的認(rèn)知功能，并抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活及焦亡反應(yīng)。形態(tài)學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，5xFAD小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞由靜息的分枝狀轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨陌⒚装蜆樱鳰ST1敲低可顯著逆轉(zhuǎn)這一變化。同時(shí)，腦組織中多種炎癥因子水平降低，表明抑制MST1有助于緩解神經(jīng)炎癥。

3. 敲低MST1減輕5xFAD小鼠認(rèn)知功能障礙

采用Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)對(duì)小鼠的空間學(xué)習(xí)與記憶能力進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，5xFAD小鼠表現(xiàn)出明顯的學(xué)習(xí)和記憶障礙，而敲低MST1后，小鼠的逃避潛伏期顯著縮短，學(xué)習(xí)效率明顯提高。同時(shí)，其空間記憶能力也得到改善，提示MST1的下調(diào)有助于緩解5xFAD小鼠的認(rèn)知功能損傷。

4. 蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)DPP8為MST1的關(guān)鍵下游分子

為探討MST1在AD中的分子機(jī)制，通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析5xFAD小鼠海馬組織中MST1敲低前后的蛋白表達(dá)變化。結(jié)果顯示，DPP8在差異蛋白中上調(diào)最為顯著之一。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證表明，MST1能夠調(diào)控體內(nèi)DPP8的表達(dá)水平，提示其可能作為MST1的重要下游分子參與AD相關(guān)過程。

5. MST1-DPP8軸調(diào)控BV2小膠質(zhì)細(xì)胞焦亡

在LPS+ATP誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞焦亡模型中，進(jìn)一步驗(yàn)證了相關(guān)調(diào)控機(jī)制。結(jié)果表明，敲低MST1可上調(diào)DPP8表達(dá)，并抑制NLRP1/Caspase-1/GSDMD-N通路的激活，從而減輕細(xì)胞焦亡。然而，當(dāng)同時(shí)敲低MST1和DPP8時(shí)，這一保護(hù)作用被明顯削弱，焦亡相關(guān)通路重新被激活。說明MST1對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞焦亡的調(diào)控依賴于DPP8。

總結(jié)與展望

本研究首次闡明了MST1在AD中調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞焦亡及免疫炎癥的關(guān)鍵作用，構(gòu)建了“MST1激活-DPP8下調(diào)-NLRP1炎性小體激活-小膠質(zhì)細(xì)胞焦亡與神經(jīng)炎癥加重-AD進(jìn)展”的調(diào)控軸。同時(shí)，研究揭示MST1在小膠質(zhì)細(xì)胞中具有“分子開關(guān)”和炎癥穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)因子的雙重作用，并明確了MST1-DPP8/NLRP1/Caspase-1/GSDMD-N這一新的信號(hào)通路。該發(fā)現(xiàn)為理解AD相關(guān)免疫炎癥機(jī)制提供了新的視角，也為靶向干預(yù)提供了潛在方向。

圖1 MST1介導(dǎo)阿爾茨海默病小膠質(zhì)細(xì)胞焦亡的機(jī)制示意圖

林鵬飛教授為該研究通訊作者，博士后崔東清為第一作者，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院為第一作者和通訊作者單位。

供稿單位：山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 撰寫：崔東清 審閱：林鵬飛

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41689046/

制版人：十一

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