罕見案例：必妥維規范治療仍出現整合酶耐藥

紅楓灣APP：日前，醫學期刊《Cureus》上報告了一個罕見病例，一位30歲男性在使用必妥維治療HIV時，在依從性良好的情況下依舊發生了耐藥。

研究背景

耐藥是導致HIV治療病毒學失敗（病毒載量≥200cop/mL）的一個重要原因。HIV耐藥分為兩種：

·原發性耐藥又稱作傳播性耐藥，通俗來講就是，感染者對什么藥物耐藥，被其感染的人就會對什么藥物耐藥。

·繼發性耐藥又稱治療期間耐藥，是指身體內HIV并未被藥物完全壓制（例如依從性不好），導致病毒在體內發生變異導致的耐藥。

HIV耐藥在核苷類逆轉錄酶抑制劑（NRTI）、非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTI）和蛋白酶抑制劑（PI）這些較舊、耐藥屏障較低的ART藥物中較為常見。

必妥維（比克替拉韋/恩曲他濱/丙酚替諾福韋，BIC/FTC/TAF）是一種高效抗逆轉錄病毒治療（ART）方案。其中BIC是第二代整合酶鏈轉移抑制劑（INSTIs），具有強效抗病毒活性和高耐藥屏障[2,4]，可顯著降低繼發性耐藥的風險。

臨床試驗和隊列研究一致表明，初治患者使用必妥維具有高耐藥屏障，未發現INSTI耐藥性[6,7,13]。真實世界數據進一步證實了其療效，包括在依從性不佳和既往存在耐藥性突變的人群中，也極少出現耐藥[13]。

但本研究報告了一例特殊案例——初治患者使用必妥維進行ART且依從性良好，但出現繼發性耐藥。

病例報告

·一名30歲的順性別男性，于2021年9月因無保護性接觸后感染HIV。基線病毒載量近180萬，CD4為335，未發現NRTI、NNRTI或PI耐藥；未進行INSTI耐藥檢測。

·接受必妥維治療且依從性良好。2022年9月-2024年7月病毒載量持續檢測不到（2023年7月曾意外中斷治療一個月，但恢復治療后病毒載量被重新抑制）。

·2024年7月，患者出現全身癥狀、淋巴結腫大和雙側聽力損失。病毒載量反彈為16萬以上，CD4為328。鑒于其既往持續的病毒抑制和記錄的依從性，懷疑出現繼發性耐藥。通過基因型耐藥性檢測，發現有R263K和D67N突變。

同時，檢查發現其梅毒快速血漿反應素環狀卡片試驗（RPR）滴度 1:128，直腸淋球菌拭子陽性。高滴度梅毒RPR和雙側聽力損失，確診為神經性梅毒（耳梅毒），啟動針對性治療——患者完成頭孢曲松2g靜脈注射每日一次，共14天，用于治療耳梅毒，聽力損失和全身癥狀完全緩解。

·根據耐藥檢測結果，ART方案從必妥維改為Complera（恩曲他濱/利匹韋林/丙酚替諾福韋，FTC/RPV/TAF），用第二代NNRTI利匹韋林（RPV）替代INSTI成分。一個月后實現完全病毒抑制。

耐藥結果解讀

表1：基因型耐藥性檢測（GenoSure Prime）及其臨床意義。

縮寫：NRTI，核苷類逆轉錄酶抑制劑；PI，蛋白酶抑制劑；INSTI，整合酶鏈轉移抑制劑；TAM，胸苷類似物突變。來源：[12]。

?在NRTI類別中檢出D67D/N，在蛋白酶基因中檢出E35D（多態性替換），在整合酶抑制劑類別中檢出R263R/K。

?R263K突變可產生低水平耐藥性，導致對BIC、多替拉韋（DTG）和卡博特韋（CAB-LA）的敏感性降低（約2倍），同時抑制拉替拉韋（RAL）耐藥性的發展。在沒有其他整合酶突變的情況下，RAL可能仍作為挽救治療選擇[12]。

R263K突變已被體外試驗和DTG失敗病例證實，通常出現在依從性不佳或藥物相互作用的情況下[8-10]。在依從性良好且記錄在案的初治患者中出現R263K突變的情況較為特殊，理論上不能排除二次感染耐藥菌株的可能性，文獻中已有相關描述[17]。

R263K是DTG體外篩選的主要突變，會降低整合酶-DNA結合親和力和鏈轉移活性，從而降低病毒復制能力和整合酶酶效率[11]，且R263K與M184I/V聯合會進一步加重復制適應性缺陷[11]。這種適應性下降會限制R263K的臨床流行率。

?D67N是一種胸苷類似物突變（TAM），歷史上與齊多夫定（AZT）和司他夫定（D4T）相關，會降低對大多數NRTI的敏感性[18]。盡管D67N單獨僅導致適度耐藥性，但當與其他TAMs（M41L、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E）聯合時，其臨床意義會增加。

值得注意的是，當存在三個或更多TAMs（包括M41L或L210W）時，TAMs還可促進對替諾福韋（TDF）的交叉耐藥性[19]。本病例患者從未接觸過胸苷類似物，卻檢測到混合D67D/N混合突變，表明可能在TDF壓力下新發突變，或極罕見的潛伏原發性耐藥。

?在NRTI（D67D/N）和INSTI（R263R/K）位點檢出野生型+突變型混合毒株，更符合繼發性耐藥的特點，而非通過二次感染獲得，盡管后者不能完全排除。

臨床意義

本研究報告了一例依從性良好的初治患者出現BIC繼發性耐藥的罕見病例。盡管罕見，但R263K即使在依從性良好的情況下也可能出現，表明高耐藥屏障方案并不能在所有臨床情況下完全排除耐藥性的發生。

所以，即使使用高耐藥屏障的ART方案，常規病毒載量監測、病毒學失敗時及時進行耐藥性檢測以及個體化方案選擇仍然至關重要。

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